多形性胶质母细胞瘤患者抗血管生成治疗新机制

　　多形性胶质母细胞瘤（GBM）由于其不良的临床结果和未经治疗的中位总生存期（OS）短（约为7个月），构成了一个难以克服的挑战。GBM在生物学和病理学上具有侵袭性浸润生长、微环境免疫抑制和广泛的新生血管形成的特征，所有这些都有助于GBM细胞逃避免疫清除，在恶劣的微环境中提高生存率，预后不良，复发率高。

　　GBM的一般治疗包括手术切除结合术后化疗和/或放射治疗。尽管近年来生物医学技术取得了进步，但新的治疗方法和GBM患者令人沮丧的预后并没有显著改善。因此，对患者和临床医生来说，寻找新的GBM靶点和新的治疗策略是至关重要的，也是迫切需要的。

　　近日，来自南昌大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“Protein disulfide-isomerase A4 confers glioblastoma angiogenesis promotion capacity and resistance to anti-angiogenic therapy”的文章，该研究表明靶向蛋白二硫化物异构酶A4（PDIA4）可能有助于提高GBM患者抗血管生成治疗的疗效。

　　越来越多的证据揭示了PDIA4在内质网应激（ERS）反应中的关键活性。然而，PDIA4在调节胶质母细胞瘤（GBM）特异性血管生成中的作用仍然未知。

　　使用生物信息学方法分析了PDIA4的表达和预后作用，并在32个临床样本和随访数据中进行了验证。RNA测序用于寻找GBM细胞中与PDIA4相关的生物过程，蛋白质组学质谱（MS）分析用于筛选潜在的PDIA4底物。采用蛋白质印迹、实时定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）和酶联免疫吸附试验（ELISA）测定相关因素的水平。细胞迁移和试管形成测定测定了PDIA4在体外的促血管生成活性。构建了颅内U87异种移植物GBM动物模型，以评估PDIA4在体内促血管生成的作用。

　　尽管PDIA4也可以通过其Cys-X-Cys（CXXC）氧化还原酶的活性结构域在功能上调节血管内皮生长因子-a（VEGF-a）的内在GBM分泌，但PDIA4的异常过表达与GBM患者的不良预后有关。在功能上，PDIA4在体外和体内都表现出促血管生成的活性，并且可以通过转录调节X-box结合蛋白1（XBP1）被ERS上调。XBP1/PDIA4/VEGFA轴部分支持内质网应激下GBM细胞存活的机制。此外，具有较高表达的PDIA4的GBM细胞在体内表现出对抗血管生成治疗的耐药性。

　　综上所述， PDIA4是GBM中促血管生成的调节因子。PDIA4不仅是一个基因组扩增的基因，而且它还可以被内质网应激调节因子XBP1转录上调。它通过CXXC基序的氧化还原酶活性控制VEGFA分泌，从而调节GBM血管生成。PDIA4可以作为GBM患者精确抗血管生成治疗的有效生物标志物和靶点。