大规模酿酒酵母适应性进化研究揭示癌症演变

　　微小的基因突变也可能导致细胞系统失控。然而，并非所有突变都是坏的，适应性进化过程的选择突变，反而能促进酵母种群和癌症快速而无节制的生长。

　　 癌细胞克隆繁殖时，许多突变会传给子代细胞。一些突变基因是“搭车”凑热闹的，基本无害，另一部分“老司机”突变与肿瘤生长密切相关。

　　“老司机们”是癌症潜在的核心竞争力，但也可能成为癌症的“软肋”，靶向突变基因的治疗可抑制癌症生长。

　　 癌症精准医疗建议使用基因组测序来确定哪些基因突变能导致患者癌细胞生长。为此，就必须确定致癌驱动突变（cancer-causing driver mutations）。

　　在人类基因组中找致病突变，就好比在草堆里找针。 缩小搜索范围 美国里海大学生物科学助理教授Gregory Lang和其团队用基因组体型较小的酿酒酵母来研究世代传递时基因组的进化史。酿酒酵母迅速分裂繁殖的特征使其成为研究无性繁殖群体（如癌症）适应性进化的良好模型系统。

　　“酵母每90分钟新生一代，24小时之内能繁殖10代，”Lang说。“相同的酵母种群，我们能在实验室繁殖上千代，研究效率高于人类癌细胞。”

　　他们检测了来自11株实验室进化酵母种群的116个突变对酵母生长的影响。只有20%突变被打上了“老司机”的标签，其余突变都只是“搭车群众”。有关这些突变信息，可查看最新一期的《PNAS》杂志。

　　“我们分离了同一亲本的上千个孢子，每个孢子含有随机组合的进化突变。大规模技术手段使我们精确地量化每个突变的适应效应，据此，我们可以量化某些突变或突变组合对生长的重要程度。”Lang说。 当研究人员对酵母基因重新洗牌后，再利用全基因组测序推断突变和突变组合促进生长的方式。“搭便车突变的频率没有增加，老司机则根据各自的适应效应不断增加。”

　　这种方法与传统的常见癌症突变筛查不同，Lang课题组的方法是针对所有突变，发现它们微秒的动态变化。通过直接测量单株酵母1000代的所有突变的适应效应，研究人员明确地识别和量化了可能被传统“递归方法”遗漏的驱动突变。

　　“用传统递归方法，我们错过了许多较弱的、影响小的和罕见的突变类型，”Lang说。

　　在本项研究中，研究小组确定了一个特殊的突变组合，该组合的共同影响力超过了其中成员单个影响力的总和。换句话说，突变的相互作用对生长产生积极影响，单独存在几乎没有实质性作用。

　　虽然酿酒酵母基因组已被广泛研究，但这种遗传相互作用以前从未被发现过。根据Lang的说法，这个发现证明，实验进化法（experimental evolution）在选择生长相关的突变组合以及基因相互作用鉴定方面大有用途。

　　 Lang说，虽然人类癌细胞与酵母突变类型可能不同，但是解释酵母适应性动态的这种方法也可以用于其他系统基因突变动态研究，比如癌症。

　　Lang说：“在酵母中，我们有工具可以解答类似癌症的这类问题，未来我们还将用酵母继续鉴定遗传相互作用问题，目前，实验进化是增长我们这一领域知识的绝好方式，迟早有一天这些知识将为人类医疗服务。”