安进新型骨质疏松药物日本上市

　　今天，日本厚生劳动省批准了安进和UCB共同开发的EVENITY™ (通用名romosozumab)、用于骨折高危老年男性和绝经后女性的骨质疏松治疗。这个批准是根据两个分别叫做Frame和Bridge的三期临床结果，前者招募7180位绝经女性、后者招募245位老年男性。另一个与Fosamax比较的三期临床ARCH提供了部分安全性数据。这个产品在日本由安进与安斯泰来的一个生物制药合资公司（AABP）开发，这是该公司上市的第三个新药。EVENITY在美国和欧洲上市申请正在评审中。

　　药源解析

　　日本是世界最长寿国家，与其它国家比骨质疏松当然也是更为严重的问题。据估计日本有1200万骨质疏松患者，骨折是生活自理的最大障碍之一。骨折不仅因患者活动受限影响生活质量、也可能造成内出血等严重后果，直接增加死亡率。当然日本审批相对宽松，虽然黑色素瘤可能比欧美发病率略低、但当年率先批准了第一个PD-1药物Opdivo。

　　EVENITY是第一个既抑制骨组织再吸收也加快骨组织形成的骨质疏松药物，是一个叫做硬皮蛋白（sclerostin）信号分子的抗体。现在已经完成三个三期临床试验，基本达到主要临床终点。但去年申请在美国上市被拒，具体信息没有公布。早期数据显示硬皮蛋白只有骨细胞分泌，但过去几年发现心脏组织也对这个信号蛋白应答，降低组织钙化速度。在ARCH试验中，使用1年Romo、一年Fosamax比使用两年Fosamax显著降低各类骨折，但增加30%心血管风险，这可能是FDA担心的地方。今天厂家特别提到日本药监部门仔细研究了这个产品的安全性、包括ARCH试验数据。

　　EVENITY是安进产品线中最重要产品之一，除了其机理的独特性（同时抑制骨重吸收和促进骨生产）目前也无同机理竞争产品在晚期临床，时间上有较大优势。但现在市场上已有若干骨质疏松药物、包括Radius前年上市的甲状旁腺素相关蛋白类似物Tymlos（通用名abaloparatide），所以竞争还是存在的。除了ARCH试验中的安全性问题，EVENITY在FRAME试验中错过一个二级终点（非脊柱骨折）、疗效也不是滴水不漏。当然只靠日本市场是不够的，这个产品必须在欧美上市才能成为大药。

　　这类慢性病药物曾是制药业的最爱，但开发成本巨大、耗时耗力、坑也更多。默沙东的组织蛋白酶K抑制剂odanacatib在史上最大骨质疏松临床试验LOFT中（16713人）减少各类骨折事件、试验因疗效太好提前终止，但后来发现有中风风险结果被迫放弃。这类药物现在市场吸收也比较缓慢，安进自己的PCSK9抗体Repatha和CGRP抗体Aimovig虽然都是首创药物（如果不考虑赛诺菲的PRV盘外招），但定价尽管已经较低仍然受到重重阻碍。不象NTRK抑制剂做个30几个病人的单臂短期临床试验就上市了，而且可以每年要价40万美元。难怪三十年河东三十年河西，常见病药物吸引力已经远不如从前。