实体瘤为何往往逃过免疫治疗？新研究发现症结

　　免疫治疗虽然彻底改变了癌症治疗，为患者带来了新的希望，但实体瘤也往往有办法逃过这些治疗。近日，美国宾夕法尼亚大学领导的团队发现了肿瘤逃逸的途径之一，并提出了对付这些肿瘤的新办法。此研究成果于本周发表在《Cancer Cell》杂志上。

　　这项研究的重点在于I型干扰素受体（IFNAR1），它由干扰素激活。当肿瘤形成时，这个快速生长团块的缺氧环境使得T细胞上的干扰素受体水平下降。这种下降促使T细胞死亡，从而创造了一个环境，让癌症细胞能够不受限制地生存和繁殖。

　　这篇论文的资深作者，宾夕法尼亚大学兽医学院的Serge Y. Fuchs博士谈到：“我们发现这种受体的下调是在肿瘤微环境中产生免疫豁免的区域所必需的。因此这降低了免疫治疗的效果。如果我们能够扭转这种情况，那么我们也许会改善治疗效果。”

　　Fuchs博士的实验室一直对IFNAR1很感兴趣，这种受体在癌症、炎症、自身免疫疾病和病毒感染中发挥重要作用。大约十年前，Fuchs博士及其同事发现，IFNAR1不仅在被干扰素激活时下调，在细胞识别干扰素的能力下降时也下调。

　　“我们发现一些刺激能去除细胞表面的IFNAR1，这与肿瘤微环境中发生的情况相似，”Fuchs博士说。“于是我们好奇，肿瘤中是否也存在受体的损失。”同时，研究人员发现在肿瘤微环境中免疫相关基因的表达下降，产生了一个免疫豁免的区域。

　　在这项工作中，研究人员调查了IFNAR1是否参与了这种免疫力的下降，具体对象是结肠直肠癌，这种疾病的免疫治疗效果不佳。他们发现，正常组织和癌组织在IFNAR1蛋白水平上存在显著差异，癌细胞上的蛋白完全或几乎完全损失。

　　之后，研究人员将目光转向小鼠，以确定IFNAR1的损失究竟如何与肿瘤生长相关联。他们发现，患有结肠直肠癌的小鼠出现IFNAR1蛋白的下降，不过小鼠若带有另一种耐受降解的IFNAR1，则肿瘤较少出现。

　　T细胞能够对抗肿瘤，因此，研究人员比较了耐受降解的IFNAR1小鼠与正常小鼠中的T细胞水平。他们发现，后者肿瘤内的免疫细胞数量明显减少，包括所谓的“杀伤性”T细胞。进一步的实验证实，T细胞上IFNAR1的下调大大降低了细胞在肿瘤微环境中存活的能力。这也解释了为什么基于遗传改造的T细胞在实体瘤上效果不佳。

　　为了使他们的结果发挥作用，研究人员调整了传统的T细胞免疫治疗方法，他们通过失活或抑制参与受体降解的酶来稳定T细胞上的IFNAR1。这能够恢复细胞毒性T淋巴细胞上的受体水平，增加它们在肿瘤内的数量。

　　Fuchs博士说：“基于此，我们能够实现更好的免疫治疗。”他和同事正在开发一个模型，希望通过药物来稳定受体，并探索将稳定的受体导入CAR T细胞治疗的方法。“在技术上并不简单，不过它应该是可行的。”