对革命性抗癌药物PARP抑制剂产生耐药性竟然因为“它”！

　　一项由剑桥大学的研究人员完成的最新研究发现一种新的蛋白复合物也许可以解释为什么有些病人对于新的革命性抗癌药物（如PARP抑制剂）产生耐药性。

图片来源：CC0 Public Domain

　　BRCA1缺陷会引起乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和其他癌症，同时也使这些肿瘤对于PARP抑制剂高度敏感。为了研究肿瘤产生耐药性的机制，来自剑桥大学的研究人员在PARP抑制剂处理的BRCA1缺陷的乳腺癌细胞系中进行了全基因组CRISPR-Cas9合成生存力/耐药性筛查。

　　研究人员发现了两个过去未发现的蛋白质C20orf196和FAM35A，这两个蛋白质失活会使细胞产生很强的PARP抑制剂耐药性。通过机理研究，研究人员发现C20orf196和FAM35A会形成一个复合物Shieldin(SHLD1/2)，这个复合物中FAM35A的碳端寡核苷酸结合域与单链DNA结合。研究人员发现Shieldin作为53BP1/RIF1/MAD2L2的下游效应因子，可以通过限制DNA双链断裂（DSB）切除促进DNA双链断裂末端连接，并在BRCA1缺陷的细胞中通过拮抗BRCA2/RAD51负载抵消同源重组。

　　值得注意的是，Shieldin失活可以增加BRCA1缺陷细胞对顺铂的敏感性，这表明可以根据病人BRCA1缺陷肿瘤的SHLD1/2状态对病人进行分类治疗。基于这些发现，研究人员认为SHLD1/2的表达降低的人乳腺癌细胞具有固有的或者后天获得的PARP抑制剂耐药性。