岳振宇组揭示维生素B12在治疗帕金森病中的作用

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是三大神经退行性疾病之一，影响着约1%的世界人口【1】。 PD可分为家族遗传性和散发性两种，在病人中最常见的突变为LRRK2（Leucine rich repeat kinase 2）基因突变。LRRK2编码一个分子量为286kD的磷酸化激酶，其发生致病突变可提高激酶活性，不仅增加了下游底物Rab的磷酸化，还造成了线粒体和溶酶体功能异常。

图1 LRRK2蛋白结构域展示和致病位点分布

　　2019年3月11日，Cell Research在线发表了纽约西奈山医学院岳振宇教授课题组题为Vitamin B12 modulates Parkinson’s disease LRRK2 kinase activity through allosteric regulation and confer neuroprotection的研究，该研究提供了一种全新阻断LRRK2突变活性的机制。该研究向我们展示了一个VB12活性小分子AdoCbl通过对LRRK2二聚体化的抑制，降低了致病蛋白稳定性，从而达到治疗目的。

　　帕金森病的大型队列研究表明体内VB12低水平和帕金森病的差预后是相关连的，但是VB12对神经细胞的调控和影响并不是很清楚【2】。脱氧腺苷钴胺（5’-deoxyladenosylcobalamin, AdoCbl）是VB12在体内的两种活性分子之一。本文研究表明，AdoCbl能直接结合LRRK2野生型和突变型蛋白，造成蛋白构象的改变。酶降解实验显示，结合AdoCbl后LRRK2蛋白更容易被蛋白酶降解，显示了蛋白质三级结构的改变。更有趣的是，本文还发现阻断ATP结合的抑制剂分子具有相反的作用，当LRRK2蛋白结合这类抑制剂后，蛋白反而更稳定。

　　在分子作用机制阐明后，本文另一个发现是AdoCbl分子在帕金森病疾病动物模型有亮眼表现。帕金森病一个特点是多巴胺神经元退化，在果蝇和线虫中表达LRRK2突变均能复制这一表型。使用AdoCbl分子饲喂线虫和果蝇，能降低LRRK2致病蛋白的神经毒性。同时，在哺乳动物小鼠疾病模型中，AdoCbl分子能有效地回复神经元异常的多巴胺传递。

　　值得一提的是，长期以来，LRRK2小分子抑制剂的研发以阻断ATP和LRRK2结合为方向，成果并不理想，还没有能进入临床实验的小分子。岳教授研究组长期从事神经退行性疾病的机制研究，通过对LRRK2突变进行高通量抑制剂筛选，意外获得了这个与帕金森病紧密相关的VB12类的活性分子。

　　总之，本研究不仅发现了抑制LRRK2活性的新分子，还为我们了解LRRK2致病机理提供了新的方向。VB12缺陷已知和人类多种神经改变相关，同时与帕金森病的预后相关，本文研究正好为我们补上了这个故事关键的一环！

　　原文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41422-019-0153-8

　　参考文献

　　1. https://en.wikipedia.org/wiki/Parkinson%27s_disease

　　2. Cardoso F., Vitamin B12 and Parkinson’s disease: what is the relationship?, 2018, V33:702