工程师们为大肠杆菌编程，成功杀死癌细胞！

　　麻省理工学院和加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究人员已经在对抗癌症细菌的斗争中招募了一些“新的士兵”。

　　在7月20日发表在《Nature》的一项研究中，科学家们设计无害的细菌菌株来运载毒性的有效负荷。当与传统抗癌药物一起给药时，大肠杆菌能缩小小鼠体内的侵袭性肝肿瘤，比任何一种单药治疗都有效。

　　新方法利用细菌在发病部位聚集的自然倾向。细菌的某些菌株在低氧环境中繁衍生息，如肿瘤。宿主的免疫系统抑制也为细菌的繁衍创造有利条件。

　　“肿瘤是细菌生长的良好环境，我们正利用这一点，”Sangeeta Bhatia说。

　　Bhatia and Jeff Hasty，加州大学圣地亚哥分校生物工程教授，是论文的高级作者。第一作者是加州大学圣地亚哥分校的研究生Omar Din 和前麻省理工学院博士后 Tal Danino，他现在是哥伦比亚大学生物医学工程的助理教授。

　　杀伤肿瘤的环路

　　该研究小组在几年前就开始寻找利用细菌抗击癌症的可能性。去年发表的论文注重癌症诊断的研究。在论文中，研究人员设计了一株益生菌（类似于酸奶中的益生菌），该菌会表达能产生发光信号的基因。如果有肝癌的话，用简单的尿检就能检测。

　　大肠杆菌的这些无害菌株，可以注射或口服，倾向于在肝脏内聚集。因为肝脏的工作之一是将细菌滤出血液。

　　在他们的新研究中，研究人员将人工基因电路集成到细菌中。这使得微生物有三种杀死癌细胞的不同方式。一个基因电路能产生溶血素分子，其通过破坏细胞膜破坏肿瘤细胞。另一个能产生诱导细胞启动程序性自杀。第三个释放能激活身体免疫系统攻击肿瘤的蛋白质。

　　为了防止这些药物潜在的副作用，研究者加入了另外的遗传电路，它允许细胞检测通环境中有多少其他细菌，通过一种被称为群体感应的方法。当细菌数量达到预定的目标水平，细菌会自我毁灭，一次性释放出他们所有的有毒内容物。少数细胞能存活并重新开始循环，这大约需要18个小时，允许药物的重复释放。

　　“这使我们能够以较低的负担就能保持整个生物体内的细菌低水平，并保证药物只送到肿瘤。”Bhatia 说。

　　联合治疗

　　研究者们在结肠癌肝转移的小鼠中进行了该项试验。细菌积聚在肝脏，并开始了生长和药物释放的周期。仅仅这些大肠杆菌，肿瘤的生长略有下降，但与化疗药物5-氟尿嘧啶联合使用后，肿瘤体积显著减小，比单用5-氟尿嘧啶的效果要好很多。5-氟尿嘧啶通常用于治疗肝癌。

　　这种方法非常适合于肝脏肿瘤，因为口服大肠细菌后会在肝脏聚集，Bhatia 说。 “如果你想用这种方法治疗肠道或肝脏之外的肿瘤，那么你就需要给予高剂量，直接将它们注入肿瘤，或是想出能让大肠杆菌在该肿瘤聚集的方法。”她说。

　　在以前的研究中，研究人员发现，从肝脏逃脱的工程菌会被免疫系统清除，且它们往往只在肿瘤环境中茁壮成长，这将有助于最大限度地减少任何潜在的副作用。

　　Martin Fussenegger是苏黎世理工学院的生物技术和生物工程教授。他认为这种新办法“非常规”和“非常有潜力”。

　　“这是一个迷人的、令人耳目一新且美丽的理念”Fussenegger说。他本人没有参与这项研究。“世界上的主流癌症治疗所取得的成功很有限，急需新的治疗策略。”

　　研究人员们现在正在研究设计利用大肠杆菌运载其他类型的药物。他们还计划研究哪些细菌菌株和肿瘤靶向药物的组合对不同类型的肿瘤最有效。

　　这项研究由圣地亚哥系统生物学中心、国家医学科学研究所、麻省理工学院路德维希分子肿瘤学中心在—一个Amar G. Bose 研究基金、霍华德·休斯医学研究所—来自美国国家癌症研究所的科赫研究所资助基金和环境健康科学研究所核心中心基金资助。