张学军，贺林Nature撰文：中国GWAS研究取得重大进展

　　在全基因组关联分析(Genome Wide Association Study，GWAS)方法提出以前，人们主要利用连锁研究方法开展复杂疾病/性状遗传易感性研究，发现了一些疾病和性状的易感基因(位点)。但是复杂疾病/表型具有明显的遗传异质性、表型复杂性等特点，使得以家系为基础的“全基因组连锁分析”在搜寻复杂疾病易感基因上受到了限制。

　　由此全基因组关联分析技术应运而生，这种技术主要基于“常见疾病，常见变异”(common disease，common variant)原理，可同时针对全基因组范围内的遗传变异进行基因分型，克服复杂疾病的遗传异质性和表型复杂性等，可以较好的避免实验结果的假阳性，因此发现疾病相关基因/位点的效力也显著强于以往的遗传研究方法。

　　我国在这一领域的研究虽起步较晚，但目前在复杂疾病GWAS研究上也取得了多项重要的成果，近期两位著名学者：安徽医科大学的张学军教授，以及上海交大Bio-X研究所的贺林教授，发表了题为“The progress of GWAS in China”的点评性文章，介绍了国内在复杂疾病GWAS研究领域的进展。

　　文章指出，目前中国科学家广泛运用GWAS对共28种疾病进行了疾病遗传易感性的研究，占国际总研究病种的17.8%，可分为精神类疾病(如精神分裂症、躁郁症、癫痫)、肿瘤性疾病(如肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌)、代谢类疾病(如2型糖尿病、多囊卵巢综合症、骨质疏松症)、心血管疾病(如冠心病、高血压病)、自身免疫性疾病(如Graves病、IgA肾病和强直性脊柱炎的)，眼科疾病(如高度近视)、皮肤复杂性疾病(如系统性红斑狼疮、银屑病、麻风、白癜风、特应性皮炎)，共发表超过40篇GWAS研究的文章，占国际发表论文总数的8.1%，其中影响因子在30以上的有27篇。目前共报道了超过120个疾病的易感位点/基因。

　　其中主要的研究成果包括：

　　Genome-wide association study identifies a susceptibility locus for schizophrenia in Han Chinese at 11p11.2

　　精神分裂症是一种以行为紊乱、言语凌乱、情感淡漠和认知障碍为主要临床表现的严重精神障碍性疾病。中国人群GWAS已经鉴定出了8个精神分裂症遗传易感位点，为揭示精神分裂症发病机制提供了直接的遗传学证据。

　　比如去年国内研究组对分别来自中国北方、中部和南方的10，218名受试者(其中包括3750名精神分裂症患者，以及6468名未患该病的对照个体)进行了全基因组关联分析。在随后的研究中进一步对另一组8922名受试者(其中包括4383名精神分裂症患者，以及4539名对照个体)进行了检测，鉴别出了2个与精神分裂症相关的风险位点8p12 和1q24.2。

　　“这些基因位点为我们了解精神分裂症提供了新的潜在靶标。由于此前我们仅知道少数的基因易感位点，这两项研究无疑将其向前推动了一大步，”美国纽约西奈山医学院精神病基因组学负责人Pamela Sklar说。

　　此外，这几项相关研究也再次验证了此前来自欧洲研究团体的发现：在6号染色体上一个与主要组织相容性复合体(MHC)相关的区域，也与精神分裂症发病相关。麻省总医院的Shaun Purcell和芝加哥大学普利兹克医学院精神病学研究人员Pablo Gejman高度称赞这一验证结果具有非常重大的意义，它进一步表明了在这一广阔的区域有1个或多个遗传因子与这一疾病的风险相关，从而向研究人员提出了从前未曾考虑并足够重视的疾病病因机制。

　　A genome-wide association study identifies two new risk loci for Graves" disease

　　Graves病是一种以甲状腺功能亢进和出现促甲状腺激素受体抗体为特征的自身免疫性疾病。中国人群GWAS研究在Graves病患者中共发现了6 个易感基因位点，使人们对Graves病的遗传学发病机制有了更进一步的认识。GWAS发现的易感位点还可以作为未来开展疾病基因诊疗的靶标。

　　去年国内学者对3052名受试者(其中包括1536名Graves病患者，以及1516名未患该病的对照个体)进行了全基因组关联分析。在随后的研究中进一步对另一组7504名受试者(其中包括3994名Graves病患者，以及3510名对照个体)进行了检测，他们鉴定出了6个与Graves病相关联的风险位点，除了从前报道过的MHC、TSHR、CTLA4和FCRL3四个基因位点外，他们还发现了两个新的基因位点，一个是位于染色体上的 6q27区域内的RNASET2，另一个是4p14区域内的GDCG4p14基因。

　　这项研究不仅找到了与甲亢发病相关的两处新的染色体变异区域，首次揭示了致病基因差异是导致甲亢药物治疗效果因人而异的原因，初步解开了甲亢发病机制的谜团。并为甲亢治疗方法的窜则和预后的评估提供了重要的生物标志。

　　Genome-wide association study in a Chinese Han population identifies nine new susceptibility loci for systemic lupus erythematosus

　　系统性红斑狼疮(SLE)是一种可累及多系统脏器的严重自身免疫性疾病，其临床表型多样。中国汉族人群GWAS研究已经发现超过15个易感基因位点，表明包含这些位点的免疫相关性生物学通路在SLE的发病中发挥关键作用。

　　这些研究成果表明中国GWAS研究已经大大拓宽了人们对于常见疾病在遗传学发病机理方面的理解。一方面筛选得到的不同种群间(包含中国种群)共有易感位点可能在疾病发病中发挥更为重要的作用，另一方面不同种群的GWAS研究揭示了各自的特异性易感位点，强调了不同种群间的遗传异质性，这对于提示地域及环境因素影响疾病发生发展有重要的研究意义。由此可见，对中国人群开展更多、更大规模的GWAS研究以及在不同种群间开展平行GWAS研究的比较是至关重要的。

　　文章还指出，在GWAS取得巨大成功的同时，也不能忽略准确鉴定疾病真正致病变异的问题，这就要求我们要投入更多的精力对疾病易感基因位点进行精细定位和功能学研究。当前复杂疾病GWAS研究结果仅能解释小部分的遗传发病风险，在已有的GWAS数据中仍然存在很多有价值的信息，尚需采用新的分析方法，结合基因组学、表观遗传学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等研究策略深入挖掘那些GWAS遗漏的疾病遗传易感信息。这些方法可以帮助人们深入地理解疾病的发病机理。虽然中国在GWAS研究领域起步较晚，但近几年突飞猛进的发展已紧跟世界GWAS发展步伐，并且将在后GWAS时代中扮演关键角色。