强生口服选择性S1P1调节剂ponesimodIII期临床获得成功！

　　美国医药巨头强生（JNJ）旗下杨森制药近日公布了III期临床研究OPTIMUM的积极顶线结果。该研究在复发型多发性硬化症（RMS）成人患者中开展，比较了ponesimod与Aubagio（teriflunomide，特立氟胺）的疗效和安全性。Aubagio是赛诺菲的一款口服多发性硬化症药物。结果显示，该研究达到了主要终点和大多数次要终点。

　　OPTIMUM是一项头对头、前瞻性、多中心、随机、双盲、阳性药物对照、平行组III期优越性研究，在RMS成人患者中开展，评估了20mg剂量ponesimod与14mg剂量Aubagio的疗效、安全性和耐受性。该研究共入组了1133例患者，治疗时间108周。主要终点是研究结束时的年复发率（ARR）。关键次要终点是疲劳相关症状从基线至第108周的变化。从患者角度来看，疲劳被认为是一个未满足的重要需求。此外，研究还评估了其他终点：使用磁共振成像（MRI）评价的联合孤立活动病灶（CUAL）的累积数量、前12周确认的残疾累积（CDA）和前24周CDA。

　　该研究观察到的ponesimod安全性特征与之前的ponesimod研究以及与其他S1P受体调节剂已知的安全性特征一致。

　　OPTIMUM研究的数据已被接受将在2019年欧洲多发性硬化症治疗和研究委员会（ECTRIMS）第35届会议上公布。基于该研究数据，强生将在今年晚些时候在美国和欧盟提交ponesimod治疗复发型多发性硬化症（RMS）的上市申请文件。

　　多发性硬化症（MS）是一种慢性中枢神经系统自身免疫性炎症性疾病，影响全球230万人，受影响女性多于男性。该病特征是脱髓鞘和轴突丢失，导致神经功能受损和严重致残。MS的主要亚型是复发型多发性硬化症（RMS），占MS患者的85%，包括临床孤立综合征（CIS）、复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）和活动性继发性进行性多发性硬化症（SPMS）。复发被定义为新的、恶化的或复发的神经症状，持续24小时以上，无发热或感染。复发可能在数天或数周内得到完全缓解，或导致持续的残缺和残疾的累积。

　　ponesimod是一种选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1P1）调节剂，这是一类据认为可功能性抑制S1P活性并将淋巴细胞束缚在淋巴结内从而减少循环淋巴细胞数量的药物。因此，有更少的炎性细胞进入中枢神经系统（CNS）损害髓鞘。髓鞘是一种保护性鞘，能隔离神经细胞，在多发性硬化症患者中受损。

　　目前，S1P已成为MS领域新药研发的一个重要靶点。今年3月，诺华Mayzent（siponimod）获美国FDA批准，用于RMS成人患者的治疗，包括活动性继发进展型多发性硬化症（SPMS）、复发缓解型多发性硬化症（RRMS）、临床孤立综合征（CIS）。值得一提的是，Mayzent是过去15年来首个也是唯一一个专门批准用于活动性SPMS患者的治疗药物。Mayzent的活性药物成分为siponimod，这是一种新一代、选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，能选择性地与S1P受体1（S1P1）和受体5（S1P5）结合。

　　此外，今年6月，新基的口服S1P受体调节剂ozanimod治疗RMS的上市许可申请在美国和欧盟获得受理。ozanimod能够以高亲和力选择性结合S1P1和S1P5，其作用机理与诺华Mayzent相同。ozanimod选择性结合S1P1被认为能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞迁移到炎症区域，减少可导致抗炎活性的循环T淋巴细胞与B淋巴细胞的水平，从而缓解免疫系统对神经髓鞘进行攻击。由于ozanimod的特殊作用机理，患者的免疫监视机能得以维持。而ozanimod与S1PR5的结合则能激活中枢神经系统内的特殊细胞，促进髓鞘再生，并预防突触出现缺陷，最终可预防神经损伤。在“减少损伤+加强修复”这2种机制的共同作用下，ozanimod有潜力改善多种免疫疾病的症状。目前，ozanimod正被开发用于多种免疫炎症适应症，除了RMS之外，还包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等。