强生Darzalex+Kyprolis+地塞米松三药方案在美国提交申请！

　　强生（JNJ）旗下杨森制药近日宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了一份补充生物制品许可申请（sBLA），寻求批准Darzalex（daratumumab）与Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）和地塞米松联合用药方案（DKd），用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。此次sBLA基于III期CANDOR研究（NCT03158688）的结果。值得一提的是，这是首个将两种关键作用机制的药物Darzalex（抗CD38单抗）和Kyprolis（蛋白酶体抑制剂）进行联合用药治疗多发性骨髓瘤（MM）的III期研究。

　　CANDOR是一项随机、开发性III期研究，作为强生与安进合作的一部分开展，研究由安进赞助，由杨森研发公司共同资助。该研究入组了466例既往已接受1-3种疗法的R/R MM患者，评估了KdD方案相对于Kyprolis与地塞米松二药方案（Kd）的疗效和安全性。研究中，第一组患者接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松及Darzalex治疗，第二组（对照组）接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松治疗，所有患者接受治疗直至疾病进展。研究主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR）、微小残留病（MRD）、总生存期（OS）。PFS定义为随机化时间直至疾病进展或全因死亡。

　　该研究的结果在2019年美国血液学会（ASH）年会上公布。数据显示，中位随访17个月，研究达到了PFS主要终点：与Kd治疗组相比，KdD治疗组疾病进展或死亡风险显著降低37%（HR=0.630；95%CI:0.464,0.854；p=0.0014）。Kd治疗组中位PFS为15.8个月，KdD治疗组中位PFS尚未达到。除了达到主要终点外，与Kd相比，KdD在关键次要终点方面也表现出显著疗效，包括：ORR（84.3% vs 74.7%，p=0.0040）、治疗第12个月时的MRD阴性-完全缓解率（12.5% vs 1.3%，提高近10倍，p＜0.0001）、OS（2组中位数均未达到，HR=0.75；95%CI:0.49,1.13；p=0.08）。

　　研究中，KdD方案的安全性与方案中每个药物已知的安全性一致。最常报告的（在2个治疗组[KdD，Kd]发生率≥20%）治疗出现的不良事件包括血小板减少、贫血、腹泻、高血压、上呼吸道感染、疲劳和呼吸困难。与Kd组相比，KdD组治疗出现的≥3级、严重和致命不良事件的发生率更高。两组因不良事件而中止治疗的比率相似。

　　多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈的血液系统恶性肿瘤，其特征为缓解和复发反复循环。该病是一种极具侵袭性的疾病，影响骨髓中的浆细胞，这些受影响的浆细胞会取代骨髓中的正常细胞。据估计，在2020年，将有32270人被确诊，12830人死于该病。虽然部分MM患者没有症状，但大多数患者是因为相关症状被确诊，这些症状包括骨折或疼痛、低红细胞计数、疲劳、高钙水平、肾脏问题或感染。

　　Darzalex于2015年11月首次获批上市，该药是全球获批的首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过细胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被证明能够靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。

　　Kyprolis于2012年7月首次获批上市，该药是一种静脉给药的不可逆蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体在细胞功能和生长过程中发挥重要作用，可降解受损或不再需要的蛋白质。Kyprolis已被证明能够阻断蛋白酶体，导致蛋白质在细胞内过量聚集。在一些细胞中，Kyprolis可引起细胞死亡，尤其是多发性骨髓瘤细胞，这是由于这类细胞更可能含有较高量的异常蛋白质。

　　目前，Darzalex和Kyprolis已成为治疗多发性骨髓瘤（MM）的重要基础疗法。来自CANDOR研究的结果提供了强有力的证据，显示KdD方案治疗复发性疾病患者具有深度和持久的缓解。将Kypropris（蛋白酶体抑制剂）和Darzalex（抗CD38单抗）这两种强效靶向药物进行联合用药，代表了治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的一种非常有潜力的新方法。