恒瑞全球研发总裁张连山：我对双特异性抗体“很感兴趣”

　　今年5月，据FiercePharma网站报道，日本Oncolys BioPharma同意将其溶瘤病毒候选药物OBP-301（telomelysin）的中国市场权利授予恒瑞医药。

　　引入“溶瘤病毒”项目

　　11月30日，恒瑞医药正式发布公告称，公司与Oncolys BioPharma达成协议，有偿获得其在研溶瘤腺病毒产品 OBP-301在中国大陆、香港和澳门特别行政区的开发、生产及商业化的独家许可权。

　　12月2日，恒瑞医药发布补充公告称，交易金额为不超过一亿零两百万美金。包括：1）首付款为五十万美元；2）开发阶段里程碑款最高不超过一千四百五十万美元，销售阶段里程碑款最高不超过八千七百万美元。 此外，OBP-301产品销售提成的区间为8%至14%，恒瑞应在销售提成期间按约定比例根据产品的实际销售额支付销售分红。

　　据公告介绍，OBP-301是通过引入人类端粒酶反转录酶启动子进行基因修饰，从而可以选择性在肿瘤细胞中进行复制的溶瘤腺病毒。美国已完成的临床 I 期实验结果表明OBP-301在黑色素瘤病人中有显着疗效。

　　此外，Oncolys 已经和 Medigen Biotechnology Corp 合作在韩国和台湾地区开展Telomelysin的肝癌 I/II 期临床试验，并且在美国开始了黑色素瘤的临床II 期。Oncolys 也会尽快在日本开始和放射疗法相联用的食道癌的临床 I/II 期试验，以及另一个和免疫检查点抑制剂联用的食道癌的临床 I/II 期试验。

　　免疫疗法布局

　　恒瑞表示，OBP-301产品是对恒瑞现有肿瘤免疫产品线很好的补充。那么，究竟恒瑞在免疫疗法领域已经“下了怎样的棋”呢？12月4日，在2016全球精准医疗（中国）峰会上，恒瑞全球研究总裁张连山博士分享了公司在免疫疗法领域的布局策略。

　　对双特异性抗体“很感兴趣”

　　他说：“在免疫疗法方面，恒瑞与很多国外药企处于同一起跑线上。”除了T细胞相关疗法，公司也在关注NK细胞、巨噬细胞，以及先天免疫（见上图）。

　　谈及CAR-T疗法，张连山博士表示，作为药企，公司考虑的是，能否开发通用型的细胞治疗方法，更重要的是，能否在TCR-T方面有所进展。

　　报告中，张连山博士多次强调了他对双特异性抗体的“兴趣”。据介绍，截止2016年7月，有近50个双特异性抗体药物处于临床研究。Marketwatch报告显示，到2023年，这一市场规模将达44亿美元。恒瑞于2015年上半年开始双特异性平台的建设，目前有＞3个双特异性抗体项目顺利进行中。

　　近几年，大量的案例表明，联合疗法将成为未来癌症治疗的发展趋势。张连山博士认为，恒瑞丰富的免疫疗法产品线也将成为公司开发免疫联合疗法的坚实基础。

　　PD-1单抗II/III期研究正式启动

　　说起恒瑞医药的免疫疗法项目，最为大家熟知的应该是以“高价”有偿许可给美国 Incyte 公司的PD-1抗体SHR-1210。今年年初，SHR-1210获得药物临床试验批件；随后，恒瑞医药在中山大学肿瘤防治中心正式启动SHR-1210的I期临床研究。

　　11月16日，恒瑞医药公告称，公司及控股子司上海恒瑞医药有限公司于近日开展注射用SHR-1210的II、III期临床试验。目前，Incyte 公司在澳大利亚的 I 期临床已完成剂量递增实验，并正据此进行评估，暂停入组，评估后再决定下一步临床工作。 截至目前，公司在注射用 SHR-1210 研发项目上已投入研发费用约 2331 万元。

　　生物大分子药物布局

　　除了免疫疗法，演讲中，张连山博士还分享了恒瑞医药的生物大分子药物布局。据悉，恒瑞从2010年开始生物大分子药物的布局，目前已形成一定的规模，研发管线非常丰富，包括了单抗、ADC药物、双特异性抗体、细胞免疫疗法等。具体见下图：

　　张连山博士介绍称，近20年，生物大分子药物的研发成功率远高于小分子药物。一方面，生物大分子选择性优于小分子，因此，因脱靶毒性失败的可能性大大降低；另一方面，生物大分子的高选择性更适合以生物标记为中心的现代开发模式，适应症更加精准，成功率会随之提高。

　　抗体药物作为生物制药领域的主力军，经过几十年的发展已改变了多种疾病的治疗现状。张连山博士表示，近年来，抗体药物研究也出了一些新的热点。在技术方面的新方向包括抗体偶联物、双特异性抗体；在靶点上的新方向包括免疫检查点、白介素类；在适应症方面的新方向包括高胆固醇血症、阿尔兹海默。

　　结语

　　报告的最后，张连山博士总结了生物药研发面临的6大挑战，包括研发人才匮乏、技术含量高-创新难度大、自主创新能力弱-创新水平低、生产水平落后-设备原料依赖进口、药物成本问题（个性化治疗成本飙升）以及价格压力。PD-1/PD-L1抗体等免疫疗法高昂药价一直备受关注。他说：“如何解决药物的可及性和可承受性是需要思考的问题。”