我国学者在骨质疏松研究领域取得重要进展

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81771043，81770873，81722031，81470715）等资助下，北京航空航天大学王晓刚研究员、暨南大学张弓教授与同济大学王佐林教授、孙瑶教授团队合作研究，发现了一个在成骨细胞特异表达并能促进成骨细胞分化的新长链非编码RNA（lncRNA）分子，研究成果以“The Long Noncoding RNA lnc-ob1 Facilitates Bone Formation by Upregulating Osterix in Osteoblasts”（长链非编码RNA分子lnc-ob1通过上调成骨细胞中的Osterix促进骨形成）为题，于2019年4月8日在线发表于Nature Metabolism（《自然•代谢》）。论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-019-0053-8。

　　随着我国人口老龄化的加速，50岁以上人群骨质疏松患病率高达19.2%。成骨细胞分化不足和功能下降是骨质疏松发病的关键机制。lncRNA作为生物体内数量最多的一种RNA类型，其生物学功能近年来受到了广泛关注。越来越多的lncRNA被发现可以影响细胞的功能、器官的发育以及多种疾病的发生发展，但其在生物体内是否能够调节成骨细胞分化，成为干预骨质疏松的潜在靶点，尚不清楚。

　　王晓刚研究员团队首先在人和小鼠的BMSCs分化模型上，利用链特异性建库技术对分化前后的细胞进行高通量测序，使用团队自主研发的FANSe3算法进行分析，在人和小鼠BMSCs成骨分化过程中分别发现了2028和1436个差异表达的lncRNA分子。通过生物信息学分析，对这些差异表达的lncRNA分子在序列相似性、时序表达、基因组织等方面进行了系统评估，鉴定到一个在人和小鼠成骨细胞分化过程中都特异性上调的lncRNA分子，并命名为lnc-ob1/lnc-OB1。

　　进一步研究发现，老年人成骨细胞中lnc-ob1的表达发生增龄性下调；去卵巢和老年小鼠成骨细胞中lnc-ob1的表达也发生显著下调，提示lnc-ob1可能与骨形成存在密切关系。研究团队构建了成骨细胞特异性lnc-ob1敲入小鼠，通过系统的骨形态计量学和组织学分析，发现在体内lnc-ob1能够明显促进骨形成并增加骨量。研究团队还利用前期构建的成骨细胞靶向递送系统，实现了骨质疏松小鼠的Inc-ob1靶向基因治疗。结果表明，治疗后的小鼠骨形成能力显著增强，骨量显著增加。机制研究发现，在成骨细胞的细胞核内，Inc-ob1通过与Suz12结合，抑制转录因子Osterix启动子H3K27me3的甲基化，上调Osterix在小鼠和人成骨细胞中的表达，从而促进成骨细胞成熟分化和骨形成。

　　目前应用于临床唯一高效促进骨形成的药物——甲状旁腺激素，存在着两年使用时限、骨折治疗不敏感、潜在骨肉瘤风险等弊端。所以，骨形成药物的开发“瓶颈”亟需新的策略和机制来解决。该研究发现了一个成骨细胞特异性表达并能够有效促进骨形成的lncRNA分子lnc-ob1，通过成骨细胞靶向递送Inc-ob1可以有效抵抗卵巢切除引起的小鼠骨质疏松。上述发现揭示了lncRNA在骨形成中的重要作用，并提示了骨组织特异性lncRNA可能成为骨质疏松潜在干预靶点的治疗新策略。