抗体偶联药物（ADC）浅析（一）

抗体偶联药物( antibody-drug conjugate，ADC) 是将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。和传统的完全或部分人源化抗体或抗体片段相比，ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素从而理论上疗效更高。和融合蛋白相比，它具有更高的耐受性或较低的副作用。ADC药物对靶点的准确识别性及非癌细胞不受影响性，极大地提高了药效并减少了毒副作用，备受医药研发领域人员的关注。

ADC结构

由于ADC药物结构较为复杂，且不同ADC药物设计之间存在较大的差异。即使同一靶点的不同药物，由于识别位点、连接位点、连接子及所连接小分子的不同，其毒性的差异显而易见。因此，评价ADC 药物毒性之前，先要了解该ADC药物的设计。

现在的ADC通常由一个完全人源化的单克隆抗体(mAb)、一个细胞毒药物、一个合适的连接体和肿瘤细胞上特异性表达的抗原组成。该结构主要保持药物的细胞毒性、靶向性和ADC在体循环中的稳定性。正确的选择组合是成功研制ADC的关键^[1]。
 
 

图1、ADC药物结构示意图^[2]

基本原理

ADCs药物的靶向性来自其中抗体部分（antibody），毒性大部分来自小分子化药毒物部分（payload），抗体部分也可以自带毒性（ADCC与CDC）。抗体部分与毒素部分通过连接物（linker）互相连接。抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合（binding）后，肿瘤细胞会将ADC内吞（endocytosis）。之后ADC药物会在溶酶体中分解（lysosomal degradation），释放出活性的化药毒物，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，起到杀死细胞的作用。理想化的连接物应该保持稳定所以不会导致靶外毒性（off-target toxicity），并且在细胞内高效释放毒物。
 

图2. Mechanism of antibody–drug conjugate (ADC) action. (A) An ideal antigen target for ADC therapy is accessible via the circulation. (B) Following antigen binding, (C) the antigen-ADC complex is rapidly internalised into (D) endosomal vesicles and is processed along the (E) endosomallysosomal pathway. (F) In this acidic and proteolytic rich environment, degradation occurs, (G)resulting in the intracellular release of cytotoxic compound.^[3]

主要靶点

靶细胞表面抗原通常会涉及到细胞的正常生长或增殖过程，一般是细胞表面蛋白、糖蛋白或多肽等。理想的抗原靶标应在靶细胞表面大量特异性的表达，而在正常组织或细胞表面表达有限或不表达，同时应具有一定的内吞速率以及有合适的内吞转运途径。目前在开发的ADCs几乎全部覆盖已确证的靶点，靶点的确定也基本决定了ADCs药物的适应指征。

表1、 目前主要在研靶点及针对癌症种类^[4]

ADC药物的抗体选择

单克隆抗体(mAb)治疗可以说是血液病以及实体恶性肿瘤患者最成功的治疗策略之一^[5]。ADC以抗体为基础的治疗方法通过改变抗原或受体功能、信号传导、诱导补体依赖细胞毒性(CDC)或抗体依赖细胞毒性(ADCC)等多种机制发挥治疗作用^[6]。虽然有超过20种单克隆抗体被批准用于癌症患者的治疗，但是在ADC药物的研发中仍需要进一步的提高其有效性并降低其毒性^[7]。