改写抗生素历史|科学家发现针对革兰氏阴性细菌抗生素

　　对于耐药革兰氏阴性病原体，目前对新型抗生素的需求尤为迫切。革兰氏阴性菌具有高度限制性的通透性屏障，这限制了大多数化合物的渗透。结果，在1960年代开发了针对革兰氏阴性细菌的最后一类抗生素。

　　2019年11月20日，美国东北大学Kim Lewis团队在Nature 在线发表题为“A new antibiotic selectively kills Gram-negative pathogens”的研究论文，该研究从Photorhabdus分离株的筛选物中报告了一种名为darobactin的新抗生素。darobactin由沉默的操纵子编码，在实验室条件下几乎不产生，并且是核糖体合成的。darobactin具有不寻常的结构，带有两个在翻译后形成的稠合环。该化合物在体外和感染动物模型中均对重要的革兰氏阴性病原体（大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等病原体）具有活性。darobactin可以靶向BamA，BamA是必不可少的伴侣和易位蛋白，可折叠外膜蛋白。总而言之，该研究发现了一种新型的抗生素，作用于易位蛋白BamA。

　　很难找到对抗革兰氏阴性细菌的化合物。 这个问题是造成我们目前抗菌素耐药性危机的主要原因。诸如大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等病原体已对目前临床上可用的大多数抗生素产生了抗药性，在某些情况下还对所有抗生素产生了抗药性。世界卫生组织最近将这些抗药性病原体列为全球人类健康的重中之重。

darobactin的发现

　　革兰氏阴性细菌进化出外膜来保护自己免受有害化合物的侵害。穿过此屏障的少数分子构成了我们对革兰氏阴性细菌起作用的抗生素库。这些化合物大多数是由土壤微生物（主要是放线菌–氨基糖苷，四环素和β-内酰胺）制成的天然产物。

bamA中的多个突变赋予darobactin抗性

　　对抗革兰氏阴性细菌的最后一类抗生素是合成的氟喹诺酮类药物，是半个世纪前引入的。 从那时起，抗生素的发现一直主要限于窄谱化合物。

darobactin抑制BAM活性，结合并诱导BamA-b的闭门构象的选择

　　在这里，研究人员从Photorhabdus分离株的筛选物中报告了一种名为darobactin的新抗生素。darobactin由沉默的操纵子编码，在实验室条件下几乎不产生，并且是核糖体合成的。darobactin具有不寻常的结构，带有两个在翻译后形成的稠合环。该化合物在体外和感染动物模型中均对重要的革兰氏阴性病原体具有活性。darobactin可以靶向BamA，BamA是必不可少的伴侣和易位蛋白，可折叠外膜蛋白。总而言之，该研究发现了一种新型的抗生素，作用于易位蛋白BamA。