改善遗传病反义药物可减少心血管病人致病脂蛋白

　　Ionis制药公司与旗下公司Akcea Therapeutics近日在美国芝加哥举行的美国心脏学会（AHA）科学会议上公布了反义药物AKCEA-APO(a)-LRx治疗罹患心血管疾病（CVD）且伴有水平升高的脂蛋白(a)[Lp(a)]患者的II期临床研究的积极数据。

　　该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究，共入组了286例已确诊CVD和高水平Lp(a)的患者（基线平均值约为100mg/dL[250nmol/L]-超过正常上限值3倍），旨在评估AKCEA-APO(a)-LRx的安全性和耐受性，并确定用于III期心血管结局研究的合适剂量。该研究共有5个队列：20mg（每4周一次）、40mg（每4周一次）、60mg（每4周一次）、20mg（每2周一次）、20mg（每周一次）。主要疗效终点是在主要分析时间点（6个月）与安慰剂相比Lp(a)与基线的百分比变化，次要终点为LDL-C、apoB、OxPL-apoB、OxPL-apo(a)的平均百分比变化，以及达到预定义阈值（＜125nmol/L[＜50mg/dL]或＜75nmol/L[＜30mg/dL]）的患者数。所有患者治疗至少6个月，一些患者治疗长达一年。

　　研究结果显示，与安慰剂组相比，AKCEA-APO(a)-LRx治疗组LP(a)水平相对基线实现统计学显着和剂量依赖性降低：

　　1）20mg（每周一次）队列和60mg（每4周一次）队列分别有98%和81%的患者LP(a)水平实现临床上显着降低，低于CVD事件的推荐风险阈值（＜50mg/dL）；

　　2）AKCEA-APO(a)-LRx治疗与LDL-C、apoB、OxPL apoB、OxPL apo（A）的降低有关；

　　3）大多数不良事件轻微，最常见的不良反应是注射部位反应（ISR），发生在26%的患者中，大多数轻度，1例患者因ISR中断治疗；

　　4）没有发生与血小板计数、肝功能、肾功能相关的安全事件；

　　5）研究中，没有患者经历已确认的血小板计数低于100000/mm3。血小板水平低于正常值（140000/mm3）的发生率在主动治疗组（10.5%）和安慰剂组（14.9%）具有可比性；

　　（6）大约90%的患者完成了治疗，主动治疗组停药率（12.1%）与安慰剂组（14.9%）相当。

　　Akcea公司首席医疗官Louis O’Dea博士表示，“这些数据表明，AKCEA-APO(a)-LRx在因升高的Lp(a)水平而存在心血管疾病的患者中，显着降低了其Lp(a)水平。这是第一种也是唯一一种显示出使Lp(a)水平在临床上显着降低的药物，并且在这种遗传病的患者中具有良好的安全性和耐受性。这是一个特别重要的进展，因为升高的Lp(a)可早在患者30-40岁时就可能引起心脏事件。我们正在积极地与诺华公司合作，为与FDA的II期研究结束会议做准备。我们期待着把这一重要的开发项目推进至III期阶段。”

　　Ionis首席运营官Brett Monia博士表示，“这项II期研究是迄今为止评估Ionis公司LICA技术平台的最大规模和最长时间的研究。我们对Lp(a)水平的大幅降低及良好的安全性和耐受性感到鼓舞。因为Lp(a)不易被小分子或抗体药物靶向，所以抑制载脂蛋白(a)[Apo(a)]是体现反义技术如何在其他治疗方法尚未证明有效的疾病领域产生积极作用的一个很好例子。我们期待着进一步评估LICA平台和在研的13个药物项目。”

　　Lp(a)由结合LDL-C的apo(a)组成并含有氧化磷脂，从而产生一种可导致动脉粥样化的、促炎性、形成血栓的脂蛋白。Lp(a)升高被公认为是导致CVD的一个独立、遗传风险因素，约占该群体的20%-30%。Lp(a)水平在出生时就已确定，因此生活方式的改变（包括饮食和运动）不会影响Lp(a)的水平，也不能够利用现有降胆固醇疗法进行治疗控制。据估计，大约有800-1000万例可治疗的患者存在CVD和水平升高的LP(a)。

　　AKCEA-APO(a)-LRx是一种反义药物，采用了Ionis公司先进的配体结合反义（LICA）技术，可抑制载脂蛋白(a)[Apo(a)]的产生，从而降低Lp(a)的水平。采用LICA技术开发的新药能以更低的剂量和更低的给药频率治疗，对8种处于临床开发的LICA药物（包括Akcea的3种）开展的每一个单独的I期研究结果表明，与非LICA药物相比，LICA药物在剂量低30倍的情况下可产生一致的靶标降低，并具有良好的安全性和耐受性。

　　AKCEA-APO(a)-LRx是Akcea与诺华战略合作的一部分。如果诺华在FDA的II期研究结束会议后行驶许可权，Akcea将获得一笔1.5亿美元的里程碑金，其中50%将支付给Ionis。在行驶许可权后，诺华将负责进一步的开发事宜，包括计划中的全球III期心血管结局研究和监管批准之后的全球商业化活动。作为合作的一部分，Akcea有权根据双方商定的条款和条件，在选定的市场共同商业化AKCEA-APO(a)-LRx。