斯坦福大学团队发现对靶向蛋白重定位的方法

　　美国斯坦福大学Steven M. Banik研究团队发现通过蛋白运输耦合的靶向蛋白重定位。相关论文于2024年9月18日在线发表在《自然》杂志上。

　　研究人员识别了一组具有强效配体的转运蛋白，这些配体适合于纳入靶向重新定位激活分子（TRAM），并使用这些分子重新定位内源性蛋白。通过定制的成像分析管道，研究人员展示了蛋白稳态定位可以通过分子耦合到含有足够强定位序列且以必要丰度表达的转运蛋白来调节。

　　研究人员分析了TRAM诱导的不同蛋白的重新定位，然后使用核激素受体作为转运蛋白，将疾病驱动的突变蛋白如SMARCB1Q318X、TDP43ΔNLS和FUSR495X重新分布。TRAM介导的FUSR495X从细胞质重新定位到细胞核与在细胞应激模型中应激颗粒数量减少相关。

　　通过将甲硫氨酸氨基肽酶2和聚（ADP-核糖）聚合酶1作为内源性细胞质和核转运蛋白，研究人员演示了内源性PRMT9、SOS1和FKBP12的重新定位。在初级神经元中，小分子介导的烟酰胺核苷酸腺苷转移酶1从细胞核转移到轴突可以减缓轴突退化，并药理学上模拟了小鼠中WldS功能获得表型的遗传效应。靶向蛋白重新定位的概念因此可能激发通过重塑相互作用组来治疗疾病的方法。

　　研究人员表示，亚细胞蛋白定位调节蛋白功能，并可能在癌症和神经退行性疾病中受到破坏。通过重新调整定位以应对疾病驱动表型将是一个有吸引力的靶向治疗方法。利用转运蛋白的分子来控制目标蛋白的亚细胞定位可以实现靶向蛋白重新定位并重塑相互作用组。