新一代mRNA疫苗,能否引起开发热潮

　　日前，一家号称研发 “新一代” mRNA 疫苗的比利时初创公司 Ziphius Vaccines（Ziphius）宣布超额完成 2930 万欧元 A 轮融资，并正式走出隐匿模式。该公司原先计划 A 轮募集 2000 万欧元。

　　通稿称，现阶段所筹资金将会用在专有平台搭建，以及推进现有管线进入临床阶段。

　　“投资者们对利用 RNA 技术开发新疗法的初创公司很感兴趣，从科学角度看，与传统的 mRNA 相比，saRNA 更具优势”，Ziphius 的首席执行官 Chris Cardon 说。

　　该公司宣称的 “新一代” mRNA 疫苗指的是 saRNA 疫苗，即自扩增 RNA 疫苗（self-amplifying mRNA 疫苗）。与传统 mRNA 疫苗相比，这类 RNA 疫苗可以在体内自我扩增，抗原表达水平更高，更少的剂量却能够引起较强的免疫反应。

　　“我很高兴在 A 轮融资中支持 Ziphius，并通过临床前和早期临床试验帮助他们推进基于 saRNA 的候选疫苗在研管线。自 2019 年成立以来，Ziphius 取得了巨大进步，我认为 Ziphius 的新型 saRNA 平台有预防新型传染病的潜力”，Ziphius 基石投资者和连续生物技术企业家 Annie Vereecken 说。

　　低剂量高效力

　　官网显示，Ziphius 是一家开发用于 “新一代” 传染病疫苗的公司，目前正在基于 mRNA 技术开发 saRNA 疫苗。

　　该公司成立于 2019 年，最初针对杜氏肌营养不良症和囊性纤维化等罕见疾病开发 RNA 疗法。新冠疫情之下，Ziphius 开始探索开发和验证自扩增 mRNA 平台（saRNA 平台），并彻底转变了研发策略。

　　通稿指出，其专有 saRNA 平台具有 “即插即用” 的特性，RNA 能够编码任何所需编码的蛋白质，快速开发出针对病原体的疫苗。

　　mRNA 疫苗通过向细胞传递遗传指令合成蛋白质，然后训练免疫系统对抗病原体，包括病毒。saRNA 技术同样建立在这一概念之上，这种技术不仅可以编码抗原，还具有自我复制能力。

　　来源：Nature

　　与传统疫苗和非复制型 mRNA 疫苗相比，这种经过序列优化改造的 “新一代” 疫苗不仅能让细胞合成蛋白质，还有类似病毒复制过程的序列，可以使每个 mRNA 序列在翻译成蛋白质之前就在细胞内被复制多次，提高蛋白表达量，达到强化疫苗的效果。

　　就传统的 RNA 疫苗而言，低剂量意味着低效力。

　　而自复制 RNA 更接近自然病毒感染，能够以更少的剂量达到同样免疫反应，可能实现单剂量接种。

　　正是基于 saRNA 技术 “放大疫苗” 效果的能力，Ziphius 的疫苗可能显著延长治疗窗口，甚至生产出只需要注射一次的 mRNA 疫苗。

　　今年早些时候， Ziphius 宣布了其针对 SARS-CoV-2 的候选疫苗 ZIP-1642 的临床前试验数据 。数据表明，与传统 mRNA 疫苗相比，ZIP-1642 中和病毒能力更强 、可以快速对变异毒株做出响应。Ziphius 还表示，ZIP-1642 在体内表达时间的时间会更长，保护效力也会更高。

　　本次筹集的资金，将会用于将 ZIP-1642 推进临床阶段，预计该疫苗的 I/II 期临床试验在今年第四季度启动。

　　Ziphius 也透露，这种技术可以降低生产成本。这种生产相对容易、成本更低的疫苗，也可以缓解当前疫苗压力。

　　约翰霍普金斯健康中心传染病专家 Amesh Adalja 博士认为，saRNA 技术的优势在于增加供应量，可以生产和供应更多的剂量。这是应对新型传染病爆发的关键。

　　目前，Ziphius 已经开发了一系列针对传染病的疫苗，重点关注空气传播、粘膜传播和媒介传播三大类传染病。

　　图 | 在研管线（来源：Ziphius 官网）

　　能否掀起新热潮？

　　据市场调研机构 Brandessence Market Research 统计，预计到 2026 年，mRNA 疫苗和疗法市场规模将会达到 29 亿美元，年增长率约为 30%。mRNA 技术的市场规模和应用潜力比较乐观。

　　不过，就 saRNA 技术本身来说，这项技术并非新概念，需要客观看待。

　　众所周知，mRNA 疫苗可以分为两种类型，一种是自我扩增 mRNA（saRNA）疫苗，另一种是非复制型 mRNA 疫苗。整体来看，这两种疫苗类型同时起步，不过整体研发进展还存在一定差距。

　　通常 mRNA 肿瘤疫苗采用非复制型 mRNA 技术，此前 Moderna 和 BioNTech 获紧急使用授权的两款 mRNA 疫苗也均为非复制型疫苗。不过，BioNTech 同步开发了针对新冠病毒的 saRNA 疫苗，此前已经推进到临床阶段。

　　事实上，早在 2012 年诺华已经开始了自我扩增型 mRNA 疫苗的开发，2015 年诺华将 RNA 疫苗业务转卖给了 GSK，目前 GSK 将一款针对狂犬病毒的 saRNA 疫苗已经推进到临床 I 期阶段，同时其针对新冠病毒的 saRNA 疫苗也进入临床 I 期。

　　saRNA 技术是否能掀起一股疫苗开发新热潮？

　　国内mRNA疫苗研发公司深信生物创始人李林鲜认为，saRNA技术并非新概念，整体来看，这两类mRNA疫苗最开始是在同一时期出现的，需要客观全面看待这一技术。

　　香港城市大学生物医学系助理教授史家海与李林鲜的观点颇为相似，他也认为，saRNA 概念并不新鲜。

　　“saRNA 的原理是利用 RNA 病毒的自我复制能力，在 mRNA 里面表达一些病毒的非结构蛋白。这种方式的优势在于可以大量持续表达病毒蛋白，同时可以扩增并维持在一定的表达强度；不足之处是比较难控制，可能需要用 RNAi 抑制表达；会大量表达病毒蛋白；此外由于无法合成太长 RNA，多了这么多病毒蛋白，就没法合成很大的蛋白”，史家海说。

　　“最后，需要解决病毒蛋白扩增问题，同时还要面临 FDA 审批问题”，史家海补充道。

　　来源：中金公司医疗健康报告

　　至于 Ziphius 能否基于 saRNA 技术开发出真正的 “下一代” mRNA 疫苗，还需要更多的技术细节以及后续临床数据来佐证。