新发现！靶向抑制凝血系统可作为疾病的潜在治疗手段

　　近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）研究员孙兵团队与上海交通大学附属瑞金医院研究人员合作以Thrombin cleaves IL-33 and modulates IL-33-activated allergic lung inflammation为题在Allergy上发表研究论文。

　　随着社会发展，哮喘已经成为一种常见的肺部慢性炎症性疾病，严重影响着数以万计人的生活。在这类II型炎症反应的发生过程中Th2细胞（T helper 2 cells，Th2）和ILC2细胞（Innate lymphoid type 2 cells，ILC2）都发挥着重要作用。过敏原除了介导以Th2细胞为主的过敏反应外，其蛋白酶活性会导致上皮细胞损伤并释放IL-33、IL-25和TSLP等警示信号，快速激活微环境中ILC2细胞等多种免疫细胞，增强气道炎症反应和肺组织损伤。其中IL-33作为重要细胞因子，组成性表达在上皮及内皮细胞的细胞核中。当细胞损伤或坏死后，内源性IL-33以具有生物学活性的全长形式从细胞核中释放出来。全长IL-33经过组织微环境中的蛋白酶作用，被剪切为多种包含C末端IL-1样细胞因子结构域的成熟形式，这些成熟形式的活性比全长形式高约10-30倍。

　　在过敏原介导肺部损伤的过程中，凝血酶原同其他凝血因子从血管中渗出，进一步被激活为成熟的凝血酶（Thrombin），并通过将游离的纤维蛋白原水解成不溶的沉积的纤维蛋白，介导凝血的同时参与肺部组织修复和后期纤维化形成。临床上，凝血酶与哮喘和变应性鼻炎等具有高度相关性，同时部分凝血酶的直接及间接抑制剂类抗血栓药物被报道对哮喘有治疗作用，提示人们在哮喘等肺部炎症性疾病中凝血系统与ILC2细胞介导的II型炎症反应可能存在更密切的联系。该工作研究发现：哮喘患者的血浆凝血酶水平高于健康人，并且凝血酶水平与过敏性哮喘患者外周血单核细胞（PBMC）中ILC2的数量和功能呈正相关；凝血酶的间接抑制剂低分子量肝素（LMWH）可通过抑制IL-33成熟和活化来抑制木瓜蛋白酶或真菌诱导的II型免疫应答；通过对潜在的凝血酶蛋白酶剪切位点的分析和验证，证实了IL-33可以被凝血酶在特定氨基酸位点（人源48R和106R）直接进行剪切，生成具有更高生物学活性的成熟形式；凝血酶的直接抑制剂比伐卢定能够抑制多种II型小鼠肺部炎症模型，例如HDM和OVA诱导的肺部过敏性哮喘模型。

　　该研究揭示了一种凝血酶调控IL-33的成熟及促进ILC2细胞介导的II型炎症反应的新机制，提出了以凝血酶为药物靶点的可能性，即通过抑制凝血酶控制IL-33活性及ILC2细胞介导的炎症反应，为哮喘的临床治疗提供了新的理论基础和治疗策略。