新方法有望治愈Ⅰ型糖尿病北大教授详解

　　I型糖尿病是胰岛功能损伤所致，至今无法治愈。北京大学邓宏魁教授团队及合作团队近期在《自然-医学》(Nature Medicine）、《自然-代谢》（Nature Metabolism）发表的两篇论文，在非人灵长类动物中的研究中证明了人多能干细胞来源的胰岛细胞治疗I型糖尿病安全、有效。媒体解读认为：这种新疗法未来有望治愈I型糖尿病。

　　2月12日，记者对该研究负责人北京大学邓宏魁教授进行了专访，解读这项未来可能治愈I型糖尿病研究的始末。

　　全新方式制作“种子细胞”

　　2012年，诺贝尔生理或医学奖授予了一项“里程碑”式的技术——iPS技术。通过转基因过表达转录因子的方式，iPS技术能够逆转人成体细胞分化的命运，将其被重新塑造为多能干细胞。

　　多能干细胞是干细胞与再生医学的关键“种子细胞”，如果人们能够像“农业制种”一样获得这种“种子细胞”，将解决再生医学面临的细胞来源问题。

　　邓宏魁团队很早就开始探索获得“种子细胞”的路径与诺奖成果不同。他们在科研探索时选择了“珠穆朗玛峰的北坡”——利用化学小分子将人成体细胞重编程为多能干细胞。

　　在获取“种子细胞”的攀登中，为什么转录因子诱导法是“南坡”而小分子诱导法是“北坡”呢？

　　世界上的小分子化合物种类繁多，而转录因子的组合则少很多。诱导用小分子的寻找堪比大海捞针，最开始的几年间，邓宏魁教授团队一直在上万种小分子化合物以及它们的不同组合中进行尝试。

　　他的想法来自大自然：“蝾螈、蚯蚓这些低等动物都有很强的再生能力，它们细胞命运的改变来自外源刺激，小分子诱导是模拟外源刺激改变细胞命运的自然路径。所以我们认为小分子诱导法会是比‘转录因子诱导法’更好的途径。”小分子的优点显而易见，稳定、简单、自由穿透细胞，这些是一项基础研究最终得以落地临床应用的关键因素。

　　“我们的科研目标是建立一个将来能真正应用的、效果更好的、全新的方法。”邓宏魁说。

　　2022年，邓宏魁研究组利用化学小分子诱导的方法，建立了一种安全、简单、易于调控和标准化的人多能干细胞制备技术，“种子细胞”的“制种”技术实现了操作的简便灵活以及调控的可逆可控，该研究成果发表在国际科学期刊《自然》杂志。

　　利用新的种子细胞，完成“仿真”治疗

　　要完成I型糖尿病的整个治疗，需要三个关键步骤：一是“种子细胞”制备，二是把它分化成胰岛细胞，三是将胰岛细胞供给患者。

　　20个春秋以来，邓宏魁研究组对基础研究的坚持和续接，让团队在整个流程的三个阶段都实现了原创性突破。

　　在博士攻读期间，邓宏魁便开始研究I型糖尿病，他回忆：“当时试图弄清楚为什么人体免疫系统会异常攻击自身的胰岛细胞，尽管没有完全的答案，但临床的迫切需求促使我要寻找治愈它的办法。”

　　2005年，邓宏魁研究组率先采用模拟胰腺体内发育分步定向诱导分化的策略，并于2007年初步建立了诱导人多能干细胞定向分化为胰腺β细胞的技术方案，为利用人多能干细胞治疗糖尿病奠定了早期的研究基础。

　　在长期努力下，研究者一步一步接近目标，接下来要做的是高效地将多能干细胞分化的胰岛细胞移植到患者体内，达到治疗效果。

　　“为了实现这一目标，我们联合天津医科大学沈中阳教授和中国医学科学院彭小忠教授等团队对这一难题开展了多年的合作研究。”邓宏魁说。

　　医学领域里胰岛移植的传统方法是将捐献胰岛细胞植入患者肝脏，研究者只需按照现有疗法把捐献细胞替换为分化得到的胰岛细胞。但是，“植入肝脏后的胰岛细胞会因为即刻性炎症反应而大量死亡。”邓宏魁说。

　　科研是为了寻找能真正应用的、效果更好的方法！这个信念让邓宏魁团队决定尝试新的移植策略。

　　团队最终找到了更佳的移植部位——腹直肌前鞘，使得手术更安全、易行，没有出血和凝血风险。不只如此，新方案可支持移植细胞早期存活和功能长期维持。数据还表明新方法下的胰岛素标志物分泌水平提升5倍以上，这意味着在未来的临床治疗中，患者需要植入的外源细胞更少，安全性更高。

　　非人灵长类动物模型上的成功并没有让研究的“征途”告一段落。“未来还要解决免疫排异的问题，比如对种子细胞进行修饰后，避免机体免疫系统对移植细胞产生排异反应。”邓宏魁说，这样患者在不使用免疫抑制剂的情况下也不会有明显的排异反应。