新机理实现天然产物药物合成效率与产量双突破

链霉菌是生产天然产物药物的重要细胞工厂，超过2/3的抗生素来源于链霉菌。近日，中国农业科学院植物保护研究所微生物天然产物农药创新任务在《国际生物大分子杂志》（International Journal of Biological Macromolecules）上发表研究论文。该研究鉴定了一个保守的全局性转录因子SbhR，可分别正调控米尔贝霉素和负调控南昌霉素的合成，基于此显著提高了南昌霉素的产量和产率，达到了目前文献报道的最高产量。

链霉菌发育分化与生理代谢均受到复杂调控网络的严谨约束，现有认知仍然十分有限。链霉菌天然产物药物生产面临菌种效率低、菌株优化难度大的困境。因此，挖掘影响天然产物合成的关键转录因子并解析作用机理，在此基础上重塑转录调控网络，建立菌株优化的新策略，将为解锁链霉菌天然产物高效生物合成瓶颈，推动高效制造提供理论基础和技术支撑。

冰城链霉菌是聚酮类农药米尔贝霉素的重要工业生产菌，同时还能产生聚醚类化合物南昌霉素。南昌霉素是一种理想的替代型抗球虫药物，作为饲料添加剂可有效防治鸡球虫病，且其防治效果与盐霉素和莫能霉素相当，但用量更低。

该研究基于“转录因子在天然产物合成过程中呈现高表达”的理念，对冰城链霉菌BC04的时序转录组数据进行深度分析，鉴定了一个保守的全局性转录因子SbhR，可分别正调控米尔贝霉素和负调控南昌霉素的合成。

此外，研究还发现应答调控蛋白AtcR在出发菌BC04中负调控南昌霉素合成，而在sbhR抑制菌株中则正调控南昌霉素的合成，揭示了AtcR的遗传背景依赖性差异调控模式。

基于对SbhR和AtcR调控机制认知，该研究通过组合操作多个转录因子，进一步实现了南昌霉素产量的协同提升，并将发酵周期由9天缩短至6天，显著提高了南昌霉素的产量和产率，达到了目前文献报道的最高产量，为其工业化生产提供关键技术支撑。研究还证实SbhR在多种链霉菌中均可影响不同天然产物的产生，为链霉菌高效生物制造策略的开发提供了通用的高产育种基因资源。

中国农业科学院植物保护研究所与东北农业大学联合培养博士生王佳彬为论文第一作者，中国农业科学院植物保护研究所副研究员张艳艳与东北农业大学教授向文胜、王相晶为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和中国农科院创新工程项目的支持。

相关论文信息：http://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.143161