新药研发之先导化合物活性筛选及优化目的

先导化合物是某种具有生物活性和独特化学结构的化合物，先导化合物优化是通过结构变换将有活性的化合物转化成药物，将非药演化成为候选药物或新药的过程，是新药研发的重要内容。在新药研究过程中，大量先导化合物是通过化合物活性筛选而获得的。随着筛选技术的不断发展，尤其是高通量筛选技术的不断成熟，大大增加了发现化合物概率。先导化合的筛选包括非抗菌活性先导化合物的筛选、抗癌活性天然先导化合物的筛选和抗氧化活性先导化合物的筛选。

先导化合物优化的目的是确定候选药物的结构并进入新药开发阶段，它标志着优化过程的分子设计、化学合成、生物评价的循环操作和往复反馈的完成，进入新药开发阶段。在中国GLP机构排名中靠前的美迪西可以为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的药物研发服务，包括从活性化合物发现、 靶标验证、先导化合物优化到临床前候选药物的选择。

1、先导化合物活性筛选

（1）通过化合物活性筛选非抗菌活性先导化合物

现代生物技术，特别是分子生物学研究的进展使采用重组微生物技术筛选非抗菌活性先导化合物显示出优越性。该方法简化了分析检测过程，降低了结果的假阳性的发生，适用于高通量筛选系统。目前采用此技术建立了许多有效的先导化合物筛选模型。以重组微生物技术为基础的靶位筛选系统是将编码外源靶蛋白的基因克隆，转移到宿主（微生物）体内并进行表达，再采用经典方法对重组微生物的特性（如存活）进行评价。

（2）通过化合物活性筛选筛选抗癌活性天然先导化合物

随着对肿瘤发生机制研究的不断深入，人们以肿瘤发生、发展过程中相关酶、受体为作用靶点，设计出一些利用新的作用机制筛选抗癌药物的方法。例如，抑制DNA拓扑异构酶、抗有丝分裂、抑制生长调节及信号传导途径、钙离子通道阻滞剂等方法。这些方法特别适用于天然抗癌先导化合物的跟踪分离筛选，利用这些方法已筛选出一些新的有潜在抗癌活性的天然先导化合物。

（3）化合物活性筛选技术筛选抗氧化活性先导化合物

抗氧化活性先导化合物一般应用于治疗心血管疾病。例如，利用多靶点机制，从南海真菌中分离出来的一系列全新结构的鹿角缩酮类化合物，此类化合物能抑制苯肾上腺素引起的血管环收缩，与一氧化氮合成酶抑制剂L-NAME合用能明显减弱其舒血管作用。而且能显著抑制过氧化氢诱导的细胞凋亡、线粒体膜电位下降和细胞色素C的释放，也提示该化合物具有胞内抗氧化作用。

先导化合物往往由于活性太小、选择性不高，或药代动力学性质不好，因此不能作为新药开发。对先导化合物进行化学修饰，进一步优化可以使之发展为理想的药物。

2、先导化合物优化的目的

（1）使先导化合物成为可以接受的新化学实体

应用药物化学原理和方法，通过设计与合成，把临床对药物品质的要求，融入并体现在结构优化和改造中，使药物的安全性、药效性、药代性、代谢稳定性和药学（物理化学）等性质和谐地统一在分子结构之中，成为有治疗价值、人体可接受的新的化学实体。 　

（2）使先导化合物成为具有开发前景的候选药物　

从物质角度看，新药创制过程是从众多的化合物中选取苗头化合物，经过分子对接和药物筛选演化成先导物，再经过多轮对接、优化成有开发前景的候选药物；从生物学角度看，这是物质的化学结构与生物学性质不断反馈并交织在一起的实验过程。

（3）使先导化合物成为一条创制新药的知识价值链

从计算机角度看，就是把药物小分子和生物大分子的构象按几何互补原则以图形方式进行揉合成一个复合物的过程，形成了一条创制新药的知识价值链。在这个价值链中，每个节点或环节体现了知识、技术和投入的价值，而且后面环节的价值含量包含了前面的付出所涵盖的价值，因而越到后期价值的含量越高。新药的研发如果到后期失败，会造成很大的损失。因此在优化阶段要对活性和影响成药性的各种性质与因素进行考察与测定。

在新药研发过程中，凡有明显缺陷、无成药前景的化合物应尽早摒弃。各种体内和体外的试验结果实时地反馈于新一轮的设计与合成中，直至化合物的诸多性质达到最佳匹配，得以确定候选药物。

在进行先导化合物优化之前，首先需要研究先导化合物的性质并了解相应的作用机制，清楚地知道先导化合物的结构，理化性质，具有的药理活性，副作用、毒性以及体内代谢过程和相关代谢物的具体信息；然后需要确定优化目标，制定一个简明的优化目标。先研究先导化合物的不足之处，再针对性进行优化修饰。