新药筛选基本方法

一、 随机筛选

是最经典的药物筛选方式，在历史上曾发挥过重要作用，特别在50～60年代较为变通。它用一个或多种生物试验手段评筛化合物或自然资源。现在应用的许多有效治疗药物都是通过随机筛选得到的。随机筛选典型代表，如利用细菌培养法从自然资源中筛选抗菌素，利用瘤株细胞培养法从多种来源的化学物质中筛选抗癌药物；７０年代后利用受体（竞争）结合法随机筛选神经－精神性药物等。

随机筛选发现新药的机率较低，据统计，筛选８００个化合物可发现一个有活性化合物，一个投放市场的药物，常需筛选上万个化合物，例如美国国家肿瘤研究所（ＮＣＩ）每年筛选一万个化合物，连续９年，只有一个成为上市药物。尤其早期（５０～６０年代）随机筛选常用整体动物试验方法，不但速度慢、所获信息少、耗资巨大，且不能有效地利用化合物资源。因此，随机筛选遭到冷落，新药研制部门，特别是药物产业部门很少依靠随机筛选做为发现新药的主要手段。

随着筛选技术方法的进步和自动化技术在药物筛选中的应用，特别是９０年代以来，组合化学在新药发展研究中确立了重要的地位，随机筛选又逐渐兴起，甚至出现了专门从事随机筛选的公司，例如有的公司（PanLabs）用全细胞、纯化酶、受体或离子通道建立了４５种筛方法，从微生物发酵液和其他自然产物中筛选导向化合物。又如英国的Xenova选用３０个与疾病有关的靶标，建立筛选方法，从自然资源中筛选免疫、中枢神经系统、癌和心血管系统疾病的治疗药物，每年可完成１００万次以上的筛选实验。

二、 经验式重复筛选

是使用最为广泛的传统的筛选方法，其基本程序如下图所示。

这种筛选主要特点是合成筛选紧密配合，经重复性（trial and error）试验过程，根据构效关系（ＳＡＲ），不断对化合物进行结构修饰（structural modification）,找到选择性导向或候选化合物。它属于定向合成与筛选，成败的关键在于确定适当的筛选目标和范围，选好靶标（target）和筛选指标。60年代以来，特别是70年代以后，这种筛选在新药发现研究中占主导地位。８０年代以来这种筛选方式更强调靶标的选择，提出了基于机制的筛选（mechanism-based screening）,即根据疾病性病的分子机制，选择关键靶标，建立相应筛选方法，进行靶向筛选（targeted screening）。

４１７个药物靶标的系统分布

系统式疾病                    所占比例（％）

外周及中枢神经系统       ３３

内分泌                              １３

炎症反应                         １２

血液及造血                         ９

癌瘤                                     ９

心肾系统                            ４

胃肠系统                            ４

免疫调节                             ４

维生素缺乏                        ３

泌尿系统                             ２

据统计，除去抗感染、抗病毒和抗寄生虫类药物以外，制药工业用来做为药物靶向筛选的靶标已有条有４１７种，包括受体、酶、离子通道等，涉及１０个系统的功能或知患（。在人类基因组计划完成后这种靶标可增至３０００－４０００个。据统计，人类疾病有３００００种，但药物能控制和改善的只有１００－１５０种。未得到控制和改善的疾病大多数与基因有关，每一种疾病大约涉及５－１０个基因。因此，靶向筛选是新药筛选的一个有发展潜力的重要方向和领域。

三、 药物合理设计与筛选

也称基于结构的药物设计与筛选(structure-based drug design and screening)或称理性发现（rational discovery）.

这种筛选的策略是将基于机制的筛选与药物合理设计融合为一体，为了进行药物合理设计，必须获得靶标大分子的结构，特别是三维结构的信息。因此，该种筛选策略的第一步是靶标的分子结构分析。在实施中也可取已知三维结构的靶标，直接进行药物合理设计，做为工作的起始点。如果大分子一级结构已知，三维结构尚水阐明者，可根据同源蛋白模建等方法预测其三维结构。大分子一级结构不清，只有配体结构信息的，根据其配体推导药效基因(bparmacophore)模型，或提出假想受体，间接设计化合物。

合理性药物发现需要理论计算－药物设计－化学合成－生物筛选密切配合，缺一不可，其关键在于药物设计。成功的药物合理设计可大量减少化学合成和生物筛选的工作量，提高新药发现的机率，降低奖金投入；不成功的药物合理设计，则无异于经验式重复筛选。目前这种筛选在学术技术领域里受重视，在经验和理论上也取得一定进展，但在应用领域里，取得成功的例子不多。因此，有人称理性药物发现的时代尚未到来。药物合理设计仍属于辅助手段。

(来自红军长征论坛)