昆明植物所胆汁淤积性肝病治疗研究获进展

　　胆汁淤积（Cholestasis）是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等症状。早期病人主要表现为血清ALP和GGT水平升高，病情加重后出现高胆红素血症，如果不及时治疗可能引起肝脏纤维化、肝硬化甚至肝癌。通过对上海市4660例住院慢性肝病患者胆汁淤积患病率进行调查，结果显示胆汁淤积总发生率为10.26％，慢性肝病患者胆汁淤积发生率随年龄增加有上升趋势。当前，美国FDA仅批准熊去氧胆酸和奥贝胆酸作为治疗胆汁淤积性肝病的临床药物。

　　2012年，中国科学院昆明植物研究所研究员李飞发现胆汁淤积将破坏肝脏的脂肪酸-β氧化，进而提高体内活性氧的水平加重肝脏的损伤。过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是机体调节脂肪酸代谢及其平衡的关键核受体。采用PPARα转基因小鼠，利用代谢组学方法证实了PPARα在维持体内胆汁酸代谢动态平衡中的作用。此外，科研人员首次发现胆汁酸盐泵（BSEP）缺失引起的胆汁淤积性肝损伤能够增加肺组织中胆汁酸水平，破坏肺泡表面活性剂的功能，引起肺泡压缩导致新生小鼠死亡。

　　在前期研究的基础上，李飞研究组继续研究PPARα激活后是否可以对胆汁淤积性肝损伤显示保护作用。实验中，应用α-萘异硫氰酸酯（ANIT）和石胆酸（LCA）两种化学物质制造小鼠胆汁淤积性肝病模型，考察PPARα激动剂Fenofibrate和Bezafibrate对胆汁淤积性损伤的预防和治疗作用。研究表明，两种药物都可以预防胆汁淤积性肝损伤，并对早期肝损伤具有治疗作用，主要表现在恢复机体中胆汁酸、脂质、及肉毒碱类内源性物质的代谢紊乱，并降低小鼠机体的氧化应激以及炎症反应。其潜在的分子机制，一是通过修复肝脏线粒体中的脂肪酸-β氧化来减少中长链肉毒碱类内源性物质的蓄积，二是通过提高脂质合成来减轻肝组织中炎症因子TGF-beta的释放。

　　相关研究结果发表在Scientific Reports和RSC advances上。研究工作得到了中组部千人计划和国家重点研发计划等的资助。