昼夜作息紊乱为什么容易引发疾病？

　　自从去年诺贝尔生理学或医学奖被授予发现昼夜节律分子机制的科学家后，关于这方面的研究一直是层出不穷。那么，昼夜节律到底是什么？对人们有什么影响呢？

　　简单地说，昼夜节律是内置在我们体内的、经历了成千上万年进化后的产物，我们无法摆脱昼夜节律，也就是我们必须在晚上睡觉，白天醒来才符合这种节律。

　　昼夜节律是生命体24小时的内循环，受内部细胞生物钟的管理，这种循环的中断可能导致一系列的健康问题。

　　因此，科学家们欲通过研究细胞行为，看看中断的昼夜节律是如何导致疾病的，他们认为，这将是开展有针对性的医学治疗的重要一步。

　　近日，科学家们发现了一种维持时间节律的机制：在检查来自小鼠和人类的肝脏和结肠细胞时，该小组发现，参与了肝脏、肾脏和肠道胚胎发育的核受体HNF4A与这些器官中的昼夜时钟密切相关：HNF4A抑制了BMAL1基因的正常表达，而后者正是使哺乳动物保持昼夜节律的关键分子齿轮。

　　核受体是抗击疾病的药物的潜在靶标，包括生殖障碍，炎症，癌症，糖尿病，心血管疾病和肥胖症。在这项研究中，研究人员首次发现昼夜节律时钟调节HNF4A作为核受体的经典功能的每日周期。

　　进一步研究还表明， HNF4A由昼夜时钟调节，随时钟循环，反过来又调节了时钟。

　　研究人员认为，核受体蛋白HNF4A的这种双重功能为糖尿病等疾病提供了可能的解释。这也有助于解释为什么这些疾病对于睡眠中断的人（如夜班工人）等来说更为常见。

　　先前研究表明，HNF4A基因的突变导致一种名为MODY1的罕见遗传性糖尿病，而MODY1基因的表达失调与肝癌也密切相关。但是这两种机制我们都不了解。这项发现表明，昼夜节律的中断可能是一种潜在的机制，或为昼夜调节与疾病发展之间提供了桥梁。

　　流行病学研究一直在揭示现代生活方式与人类生物钟之间的广泛联系，当这两者发生冲突时，就会导致肥胖和乳腺癌等疾病的发展，研究人员认为，这项研究已经超越了流行病学，探讨了昼夜节律破坏作为某些疾病危险因素的机制。

　　“这项研究将帮助我们了解昼夜节律生活方式的破坏是如何使我们生病的。熬夜、跨时去旅行等现代生活方式已经对我们的健康构成了直接威胁。如今，对HNF4A的认识将开启我们对产生这一威胁背后机制的理解。”主要作者 Steve Kay总结。