曲小刚研究组Naure子刊发表阿尔茨海默氏症药物研究新成果

　　来自中科院长春应用化学研究所的研究人员设计出了一些过渡金属取代多金属氧酸盐衍生物，证实它们可以作为治疗阿尔茨海默氏症的潜在功能性抗淀粉样蛋白药物。这一重要的成果发表在3月4日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

　　论文的通讯作者是中科院长春应用化学研究所的曲小刚（Xiaogang Qu）研究员。其主要从事化学与生物学交叉研究领域，主要研究方向包括生物分子构象与功能；药物与靶分子间作用机制；生物体系电子传递、生物电化学；生物 动力学及热力学；生物功能材料。在Nature Commun、PNAS等期刊发表论文30多篇。

　　阿尔茨海默氏症（AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，是造成老年痴呆的最主要病因之一。患者临床表现为认知功能障碍、记忆力衰退、人格异常等。在 65岁以上的人群中，大约10%患有阿尔茨海默氏症，这也让此病成为最常见的神经退行性疾病。随着社会人口的老龄化，其发病率呈上升趋势，但目前却没有准 确诊断和有效治疗的方法。

　　AD的重要病理标志是β-淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)沉积及老年斑(senile plaque, SP)的形成。Aβ是AD病人大脑中淀粉样斑块的主要组成部分。β-淀粉样蛋白级联假说指出,Aβ在脑实质的沉积是最终导致阿尔茨海默症的一个关键步骤。

　　此外，血红素(heme)的代谢在AD患者大脑中也发生明显的改变.近来发现heme可与Aβ结合,形成一个复合物Aβ-heme,该复合物拥有显 著高于heme的过氧化物酶活性,具有比heme更强的催化蛋白质酪氨酸硝化的能力。这个结果提示,Aβ-heme可能是联系Aβ与AD中大量蛋白质发生 硝化的关键分子。同时,Aβ与heme的结合改变了heme催化蛋白质硝化的位点选择性。基于此，抑制Aβ聚集和Aβ-heme的过氧化物酶样活性日益获 得广泛的关注。

　　近期，曲小刚研究组发现具有Wells–Dawson结构的多金属氧酸盐（polyoxometalate，POM）可有效抑制Aβ聚集。然而，尽 管POMs与Aβ之间的互作非常强有力，但仍然需要提高与Aβ的结合亲和力。更重要的是，研究人员尚不清楚POMs是否能够跨越血脑屏障，降低Aβ -heme的过氧化物酶样活性。

　　在这篇新文章中作者们报告称，他们设计出了一系列过渡金属功能化POM衍生物，这些衍生物具有确定的组氨酸螯合结合位点相比于母体POM更能更好地抑制Aβ以及过氧化物酶样活性。尤其有趣的是，研究人员证实这些化合物能够跨越血脑屏障，在48小时后完成代谢。

　　新研究提供了关于设计、合成和筛查作无机金属化合物作为抗阿尔茨海默氏症多功能治疗药物的一些新见解。