曹雪涛院士JBC解析癌症治疗新靶标

　　来自第二军医大学、浙江大学医学院等处的研究人员，在2014年3月13日的《Journal of Biological Chemistry》期刊发表了题为“Blockade of Fas signaling in breast cancer cells suppresses tumor growth and metastasis via disruption of Fas signaling-initiated cancer-related inflammation”的文章，指出乳腺癌细胞中Fas信号介导的癌症相关炎症，可能是癌症治疗的一个潜在靶标。

　　文章的第一作者是第二军医大学医学免疫学国家重点实验室的刘秋燕副教授。通讯作者是第二军医大学曹雪涛院士，曹院士是我国著名的免疫学家，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等国内外知名杂志发表论文上百篇。

　　Fas(又称CD95/Apo-1)，是一个跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)受体总科，一旦细胞凋亡信号被天然配体FasL触发，Fas能够将此信号传递到易感细胞内。Fas在正常和肿瘤组织中广泛表达。 Fas介导的细胞凋亡在各种生物学过程中发挥作用，这些过程包括活化诱导的细胞死亡(activation-induced cell death，AICD)、T细胞诱导的细胞毒性、免疫赦免和肿瘤监测。

　　然而，越来越多的证据表明，Fas信号的激活，不仅能够诱导细胞凋亡，还能够介导各种非凋亡活性，特别是在肿瘤发生和Fas耐药肿瘤细胞进展过程中。首先，有研究观察到，肝癌和卵巢癌小鼠模型中的Fas缺失，会降低癌症发病率以及肿瘤大小，这证明Fas信号在肿瘤发生过程中具有促进生长的作用。其次，Fas信号从肿瘤抑制剂转化为肿瘤促进剂，直接促进抗凋亡的癌细胞生长和侵袭。此外，Fas信号激活还能诱导不同细胞和组织中促炎性细胞因子和趋化因子的分泌，因此可以将骨髓细胞招募到炎症部位。

　　该课题组以往的体内研究表明，Fas信号通过招募骨髓源抑制细胞(myeloid derived suppressor Cells，MDSCs)能够促进肺癌生长，外来体中活化的T细胞释放的生物活性Fas配体(FasL)，能够通过Fas信号传递促进黑色素瘤和肺癌细胞的迁移。此外，Fas结扎不仅提高存活率，也能促进树突状细胞(DCs)成熟，诱导DCs迅速产生CXC和CC趋化因子，这可在体外和体内引起中性粒细胞和T细胞的化学趋化性。

　　在某些情况下，细胞因子和趋化因子可以招募抗肿瘤免疫效应细胞，以便控制肿瘤的进展;然而，肿瘤微环境中的细胞因子和趋化因子通常招募抑制免疫力的细胞，来帮助肿瘤逃脱免疫攻击，促进血管生成。因此，靶定Fas信号或Fas信号触发的癌症相关炎症，可能是一种有用的癌症治疗方法，这还需要进一步的探索。

　　癌症相关的炎症有很多肿瘤促进作用，促进癌细胞的增殖和存活，促进血管生成和肿瘤转移，抑制对癌症的免疫应答。越来越多的证据表明，炎症细胞因子和免疫抑制细胞对于癌症相关的炎症至关重要，它可以直接或间接地促进肿瘤的发生和发展。

　　MDSCs以Gr1和CD11b的表达为特征，这代表异质性免疫抑制、不完全分化型髓系祖细胞群，它们最初在荷瘤小鼠(tumor-bearing mice)中发现。已有研究发现，各种肿瘤衍生细胞因子，能够促使MDSC从荷瘤动物和患者骨髓转移和招募到周边血、脾、淋巴结核肿瘤组织，在这些部位，MDSC通过直接结合肿瘤内皮细胞，能够抑制先天适应性免疫，促进肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤转移，甚至有助于肿瘤的血管生成。循环MDSCs增加，与临床肿瘤分期和转移性肿瘤负荷有关，这表明，靶定MDSCs可能是癌症治疗的一个潜在机制。

　　为了确认Fas信号介导的炎症是否促进癌症的发展，以及阻断Fas信号是否会通过抑制癌症相关炎症而抑制肿瘤进展，研究人员调查了Fas信号对于乳腺癌生长和转移的影响。采用原位异种移植乳腺癌小鼠模型，研究人员发现，乳腺癌细胞中的Fas信号能够通过增强癌症相关的炎症(包括增加IL-6和 PGE2生产和招募MDSCs)，促进乳腺癌的发展。

　　因此，在乳腺癌细胞或肿瘤组织中阻断Fas信号，能够显著降低原发肿瘤的生长，抑制肿瘤的转移，延长荷瘤小鼠的存活期。此外，临床数据表明，Fas 在人乳腺癌组织中的高度表达，与乳腺癌患者较差的预后有显著联系。所以这些数据表明，阻断Fas信号触发的癌症相关炎症，可能是治疗乳腺癌的一种有用的方法。