李晓星／于君／许丽霞团队构建患者来源为胃癌类器官，用于个性化药物筛选

　　胃癌（GC）是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因，其发病率在过去几十年呈上升趋势。手术切除联合围手术期化疗是局部晚期胃癌患者的一线治疗选择。最常见的常规化疗药物包括氟尿嘧啶和铂类化合物，然而，胃癌患者对这些化疗方案的反应差异很大，原因不明。为了提高化疗的疗效和临床结局，开发能够准确预测胃癌患者化疗疗效的方法是尚未满足的需求。

　　类器官（Organoid）是实验室培养的三维细胞聚集体，最近的研究报道，患者来源的类器官（patient-derived organoid，PDO）可以预测患者对治疗反应。特别是，PDO能够准确地保存和重现其来源肿瘤的基因图谱和组织病理学特征，这暗示了它们在个性化癌症治疗中的潜在应用。

　　2024年7月3日，中山大学李晓星研究员、中山大学/香港中文大学于君教授、中山大学许丽霞副研究员等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Personalized drug screening using patient-derived organoid and its clinical relevance in gastric cancer 的研究论文。

　　该研究构建了一组患者来源的胃癌类器官生物样本库，这些类器官保留了其来源肿瘤的结构和功能特征，能够反映胃癌患者对化疗药物的实际反应。

　　这些结果表明，患者来源的胃癌类器官可用于预测患者对化疗药物的治疗反应，评估类器官中的化疗敏感性可用作癌症患者个性化选择化疗药物的有力工具。

　　此前已有几项研究报告了从胃癌（GC）患者中建立了患者来源的类器官（PDO）的，并探讨了PDO在预测药物治疗反应方面的应用。然而，这些研究缺乏对与化疗敏感性相关的基因表达特征的研究。

　　从类器官或原始肿瘤组织中表征的基因特征有助于识别治疗反应的预测性生物标志物；因此，基于PDO对基因表达和化疗敏感性进行综合分析非常重要。此外，之前关于胃癌PDO药物筛选研究的样本量相对较小。对大量的胃癌PDO进行药物筛选对于为胃癌患者提供准确可靠的个性化治疗预测是必要的。

　　在这项研究中，研究团队建立了患者来源的胃癌类器官生物样本库以及它们模拟人类胃癌组织学特征和对化疗药物反应的能力。研究团队分析了胃癌PDO的分子特征，以确定与化疗药物敏感性和耐药性相关的标记基因。还利用基于患者来源类器官的异种移植（PDOX）模型来验证PDO药物敏感性测试的结果，并进一步用胃癌个体患者的实际治疗反应进行验证。

　　具体来说，研究团队从73例胃癌患者中建立了57例胃癌患者来源的类器官（PDO），成功率为78％，这些胃癌类器官保留了其相应原发胃癌组织的组织学特征。

　　这些胃癌类器官对不同的化疗药物表现出不同的反应。通过RNA测序，在对5-氟尿嘧啶（FU）或奥沙利铂（Oxaliplatin）敏感的胃癌类器官中发现肿瘤抑制基因/通路的表达上调，而与增殖和侵袭相关的基因/通路在化疗耐药的胃癌类器官中富集。该研究还确定了能够区分对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂敏感和耐药患者的基因表达生物标志物组，剂量-反应曲线下面积（AUC）＞0.8。此外，PDO中的药物反应结果在基于患者来源的类器官异种移植（PDOX）小鼠中得到验证，并且与91.7％（11/12）的胃癌患者的实际临床反应一致。

　　这些结果表明，使用胃癌患者来源的类器官进行化疗敏感性评估可作为胃癌患者化疗药物筛选的有价值工具。