李石洋／李延青／袁得天等发现肠道胆汁酸耐受在结肠炎进展及免疫制剂应答中的关键作用

　　山东大学齐鲁医院消化内科李石洋教授、李延青教授和基础医学院袁得天教授，联合慕尼黑工业大学等单位，在Cell Metabolism杂志发表了题为TNF compromises intestinal bile-acid tolerance dictating colitis progression and limited infliximab response的研究文章。

　　该研究发现，在肠炎进程中，微环境中的炎症因子TNF通过RIPK1/ERK信号损伤肠道上皮细胞对肠道胆汁酸的耐受能力，进而引起胆汁酸在肠上皮细胞的内质网中大量累积并以内质网应激依赖的方式诱导上皮细胞凋亡。因此，耐受系统损伤会极大促进肠上皮细胞对胆汁酸的敏感性，以致短期高脂饮食引起的胆汁酸升高即可加重结肠炎的症状。不仅如此，在溃疡性结肠炎患者中，高肠道胆汁酸水平与英夫利昔单抗治疗无应答密切相关，而降低肠道胆汁酸水平则可以提升英夫利昔单抗对小鼠实验性结肠炎的治疗效果。

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　　为了明确结肠炎期间肠道应对食物刺激能力的变化，本研究测试了为期3天的特定食物刺激对肠炎进展的影响，发现只有短期高脂饮食可以促进结肠炎的进展。进一步的多组学联合分析显示胆汁酸参与并介导短期高脂食物加重结肠炎。为了进行因果论证，本研究通过基因和药物手段分别进行了肝脏胆汁酸合成的抑制以及促进肠道的胆汁酸排除，结果均能阻断短期高脂饮食的促肠炎作用。

　　本研究发现，与肠炎中的作用相反，稳态中生理剂量的胆汁酸不会造成肠上皮损伤，反而促进了其增殖分化。为了解释这一悖论，本研究通过单细胞转录组学鉴定了结肠炎早期微环境中的关键炎症因子，并通过类器官模型进行筛选，发现TNF是炎症早期促使胆汁酸由促增值作用向细胞毒性作用转变的关键炎症因子。基于单细胞转录组学的进一步分析表明，TNF诱导的细胞胆汁酸代谢和解毒能力受损是胆汁酸导致上皮细胞凋亡的根本原因。通过扫描电镜，本研究鉴定了胆汁酸耐受能力受损后肠上皮细胞的内质网损伤，并通过荧光胆汁酸示踪技术确定了胆汁酸在细胞内的内质网定位。值得注意的是，结合小鼠结肠空间转录组学技术和荧光胆汁酸的体内示踪，本研究发现了负责肠道物质代谢的关键细胞亚群。

　　作者进一步发现，在结肠炎过程中，无论是降低肠道胆汁酸水平，例如减少肝脏胆汁酸合成和促进肠道胆汁酸排除，还是促进肠道胆汁酸解毒能力提升，如促进胆汁酸代谢酶的表达，都可以显著抑制结肠炎的进展和复发。此外，临床样本分析显示，高肠道胆汁酸水平的溃疡性结肠炎患者更易产生英夫利昔单抗（靶向TNF）治疗无应答。在小鼠实验性结肠炎模型中，高肠道胆汁酸同样显著降低英夫利昔单抗的治疗效果，而通过药物手段降低肠道可利用胆汁酸水平则可显著促进其疗效。

　　综上，本研究揭示了胆汁酸对肠道上皮的“条件性致病”特点，并鉴定出介导这种“条件性致病”的关键炎症因子及其作用机制，提示靶向肠道胆汁酸和肠上皮胆汁酸解毒能力是结肠炎治疗及防止复发、提升靶向TNF的生物治疗效果的潜在策略。