柳叶刀|Top3联合，史上最强非小细胞肺癌治疗方案

　　非小细胞肺癌（NSCLC）一直是各种治疗的必争之地，免疫治疗在此不管是一线还是二线使用都表现优秀。然而，并不是所有的患者都可以使用免疫治疗。80%的患者对PD-1或PD-L1阻断剂无反应，许多反应的患者会出现耐药。抗癌道路还很漫长，我们仍需努力。

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　　研究者开始尝试免疫治疗联合化疗或靶向治疗。例如，2017年5月被FDA批准的pembrolizumab 和铂类双联化疗的联合一线治疗；第三代EGFR TKI奥希替尼与PD-L1抑制剂durvalumab联用的临床活性也令人鼓舞，但是联用增加的不良事件已成为重要关注点。

　　当今肿瘤学面临的主要挑战，是寻找新的药物组合和新机制，同时改善患者的生存和减少毒性作用。4月5日，The Lancet Oncology在线发表了一项令人期待的研究，这是第一个关于免疫联合治疗的研究。

　　研究内容

　　这是一项非随机、开放标签的Ⅰb期研究，旨在评估PD-1或PD-L1阻断剂（nivolumab）联合白细胞介素（IL）受体激动剂（IL-15超激动剂ALT -803）在转移性NSCLC中的活性。研究注册编号为NCT02523469。

　　2016年1月18日至2017年6月28日，共入组了来自美国三个中心23名既往接受过组织学或细胞学证实的IIIB或IV期NSCLC患者（年龄≥18岁）。主要入组标准：可测量病灶，接受抗PD-1免疫治疗的资格，以及ECOG PS为0或1。

　　患者予以nivolumab 3mg/kg（后改为240mg）静脉注射，14天一疗程（作为新疗法或疾病进展期的维持治疗），ALT-803 皮下注射 1次/周（第1~5周），6周一疗程，共4个疗程持续6个月。ALT-803的剂量浓度：6、10、15或20ug/kg。

　　研究主要终点：评估安全性和耐受性，以确定ALT-803与nivolumab联用的Ⅱ期试验的推荐剂量。

　　研究结果

　　最终21名患者接受了4种剂量水平的ALT-803联合nivolumab治疗，2名患者因入选期间发生交叉疾病而未接受治疗。

　　研究无剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量。最常见的不良事件是注射反应（19/21[90％]）和流感样症状（15/21[71％]）。最常见的3级不良事件发生在2例患者中，分别是淋巴细胞减少和疲劳。2例患者发生3级心肌梗塞。未记录4级或5级不良事件。

　　推荐的ALT-803Ⅱ期试验剂量是20μg/ kg皮下注射（每周一次）联合nivolumab 240mg静脉注射（每2周一次）。

　　联合作用机制

　　虽然Ⅰb期研究结果是初步的，依旧让人兴奋。我们对癌症存在一个终极的期许，那就是治愈，研究中的IL-15、PD-1和PD-L1抑制剂都属于最有潜力的top 3系列。

　　IL-15触发固有和获得性免疫的激活，使患者对肿瘤的免疫反应最大化，比如，IL-15可以促进NK杀伤细胞和CD8阳性T细胞，并诱导其活化。PD-1和PD-L1阻断剂可使肿瘤长期消退，它们在多种临床环境中的有用性已经得到证实。

　　ALT-803含有与IL-15受体α/ IgG1Fc融合蛋白偶联的突变体IL-15。与未偶联的IL-15相比，这种可溶性异二聚体复合物可以改善的药代动力学和抗肿瘤免疫应答。

　　一般来说，当不同药物作用于免疫周期的不同阶段，免疫治疗组合可达到最佳效果。

　　ALT-803的最大效应预期在淋巴细胞的启动和活化阶段。活化的淋巴细胞将前往肿瘤部位，识别癌细胞并发挥其杀伤作用。nivolumab也可以增强淋巴细胞的激活，其主要的抗肿瘤效应在肿瘤的杀伤阶段发挥。

　　简而言之，ALT-803激活抗肿瘤效应细胞，nivolumab阻断癌细胞的免疫逃逸机制。这两种不同效应的结合或许可以消除癌细胞。

　　小结

　　尽管现在对功效作出结论还为时尚早（在事后分析中，有6/21（29％）患者获得了部分缓解），该研究增加了ALT-803在不同的治疗中使用的价值，特别是在先前的抗PD-1治疗后疾病复发的患者。

　　联合治疗是免疫治疗的未来，这项试验为进一步研究三者联合治疗NSCLC和其他肿瘤患者奠定了基础。

　　研究中ALT-803联合nivolumab可安全地在门诊治疗，这将使患者的治疗变得更加便利。

　　关于生物标志物的问题仍然存在，如何识别最佳反应者，以及这些组合在难治性或耐药性免疫治疗患者中的作用还需探索。研究正在向正确的路途前进，这些问题未来都会解决。