柳叶刀：奥司他韦、金刚烷胺与利巴韦林联合治疗流感

　　虽然疫苗接种一直长期实施，并且有多种抗病毒药物，但流感仍对社会经济和人民健康产生巨大影响。临床前资料显示，与奥司他韦单药治疗相比，联合使用抗病毒药能够更有效地治疗流感。

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　　研究者进行了一项随机双盲多中心2期临床试验，奥司他韦、金刚烷胺和利巴韦林联合治疗vs奥司他韦及匹配安慰剂单药治疗流感的效果。美国、泰国、墨西哥、阿根廷和澳大利亚的50个中心的医学中心门诊、急诊及私人医生诊所参与此研究。纳入的流感患者年龄至少18岁，有并发症风险。根据在线计算机生成随机系统，患者随机（1:1）分组，分别使用奥司他韦 （75 mg），金刚烷胺（100 mg）及利巴韦林（600 mg）联合治疗，或口服奥司他韦单药每日两次，疗程5天，对受试者随访28天。盲法治疗对患者及医务人员进行隐藏。

　　主要研究终点为第3天时鼻咽拭子PCR检测的有病毒的受试者比例，接受评估的受试者随机分组，基线鼻咽标本经中心实验室确诊为流感病毒感染，且接受至少一剂研究药物。对意向治疗人群进行安全性评估。

　　结果

　　2011年3月1日至2016年4月29日，633名患者接受接受抗病毒药物联合治疗（n = 316）或单药治疗（n = 317）。7例患者从分析中排除：3例未正确随机分组，3例退出研究，1例失访。主要分析纳入394例患者，排除先导期的47例患者，未确诊流感的172例患者，以及未能得到终点标本的13例患者。

　　联合用药组的200例患者中80例（40.0%）及单药治疗组194例患者中的97例（50.0%）在第3天时可检测到病毒（平均差异 10.0，95% CI 0.2–19.8, p=0.046）。最常见的不良事件为胃肠道相关异常，主要为恶心（联合用药组556次报告不良事件中的65次 [12%] vs 单药治疗组585次报告不良事件中d 63次 [11%]），腹泻（56/556 [10%] vs 64/585 [11%]），以及呕吐（39/556 [7%] vs 23/585 [4%]）。

　　两组间多种临床次要终点无差异，如症状中位持续时间（联合用药组4.5 天 vs 单药治疗组4.0 天；p=0.21）。

　　研究期间，单药治疗组1例老年患者在随机分组13天后死于心血管功能衰竭，研究者判断与研究干预无关。

　　与单药治疗相比，尽管联合用药组在第3天时病毒脱落显著减少，但差异与临床获益无关。需要进一步研究以了解病毒学预后有差异时，为何没有临床获益。