核磁共振（NMR）解读阿尔茨海默氏病中的淀粉样蛋白结构

　　关于阿尔茨海默氏病，人们对之都知之甚少，但是一项新的技术，核磁共振技术可以帮助我们了解病情的发展动向，并最终帮助人们正确地对待它。

　　越来越多的医疗问题

　　阿尔茨海默氏病是一种致命的神经退行性疾病，也是老年痴呆症的最常见的病因，在美国大约就有500万人得这个病。他通常发生在人类65岁左右，刚开始是短暂性的记忆丧失，然后慢慢开始记忆混淆，接着是人格改变，随后在速度、语言和行动上都会出现障碍。随着近来在发达国家对生命预期的增加，而阿尔茨海默氏病也会因为防治和治疗手段的缺失而大大增加，到2050年得阿尔茨海默氏病的人数将会是现在的三倍。

　　那么淀粉样蛋白在阿尔茨海默氏病中是个什么角色呢？

　　阿尔茨海默氏病真正的病因人们到现在都还不清楚，但是最近的研究表明，一种淀粉样β蛋白的聚集在这个病的某些阶段会起到一定的作用。淀粉样蛋白来自于最初正常的蛋白单体的聚合，而导致淀粉体纤维的拉长。迄今为止，在这些蛋白单体和细纤维的表征方面的研究已经取得进展。然而就是淀粉体的中间的寡聚形式，会有一系列的独特的结构，被认为在这种病中起了很大的作用，也是最难了解的地方。

　　一种创新的方式认识淀粉样蛋白寡聚物

阿尔茨海默氏病的三个阶段：1、健康的神经元。2、神经元和淀粉样蛋白（黄色）。3、死去的神经元被胶质细胞（红色）消化。

　　不能对淀粉样蛋白进行表征是研究它们的靶向药物的最大障碍。这些蛋白质通常都是短暂出现而且具有高度异质性。利用现存的技术，例如固体核磁共振、电子显微镜和结晶学，并不能在其结构中获得灵敏、高分辨的数据。

　　 Kotler等人最近的一项研究展示了如何使用特殊的核磁共振方法克服这些困难，而且还能帮助了解寡聚体的内部结构。

　　通过核磁共振的高分辨数据

　　研究人员利用魔角旋转的固体核磁共振技术来分析中间阶段的淀粉样β蛋白。他们解释说魔角旋转使得他们弥补了双方面的缺陷，核磁共振的分子重量的限制和固体核磁共振灵敏度方面的问题，通过运用固体技术到液体的样本中，而使得样本具有了“固体”的特性。

　　他们在实验中还使用了一种方法，叫1H / 1H射频驱动偶极再偶联（RFDR），这种方法可以使得他们在单体和纤维状淀粉样β蛋白的背景下优先地检测寡聚体的种类。

　　使用了这些方法，研究人员就能解决寡聚体的二维光谱的问题，尽管事实上这些寡聚体在所有的组成中只占7%，而其余的93%都是蛋白单体和纤维。

　　他们还发现在整个样本的大部分组成都是高度有序的纤维的同时，还伴随着稳定蛋白单体的存在。这个发现让科学家们非常惊喜，它说明了蛋白在聚合的最后并不是完全是纤维状的。

　　他们从原子的级别上去检查这个蛋白单体，发现在它的肽段上既没有小分子干扰也没有化学修饰。

　　这个研究小组说，他们的发现论证了射频驱动偶极再偶联（RFDR）的价值，它是基于二维的1H/1H实验来获得寡聚体结构的高分辨的数据，而这不是用其他的方法能够得到的。他们还指出，它能提供很多的实际的好处。通过使用一种特殊的过滤器，可以检测到特殊的寡聚体信号，而不需要分离纯化的程序，而且样本也不需要冻结或者是标注放射标签。

　　最新技术驱动研发进程

　　Kotler等人使用布鲁克的600MHz Avance III光谱仪加上一个综合多相探头来做他们的魔角旋转实验。他们解释说这会让他们达到更高的魔角旋转速率，而同时保持氘锁定和脉冲磁场梯度的效用。

　　在他们的液体实验中，他们用了布鲁克900MHz NMR光谱仪和低温三谐振脉冲场梯度探头。