欧盟CEP认证相关问题答疑

　　问：由于药典上没有杂质定量的分析方法，所以公司自行开发了分析方法以控制杂质，并进行了验证。但就在验证后，药典论坛公布了新的杂质定量控制方法，并与EP6.7共同公布实施。

　　于是，公司做了10个批次产品两种分析方法的对比实验，请问这是否算交叉实验?如果两种方法都能有效控制杂质，申报材料中是否需要直接使用欧盟药典的方法?在稳定性研究中是否需要两种方法做交叉实验?

　　答：目前欧洲药典中还没有有关杂质的分析方法，但是EP6.7会实施一个检出杂质的新方法。

　　如果你们采用的两种方法都能控制相同的杂质，而且检测出的结果具有可比性，那么可以认为这两种方法具有等同性。但是我们仍然希望公司能够说明欧洲药典的方法适合控制任何可能出现的杂质。比如说欧洲药典仍然适用于控制进入成品的中间体残留，或者起始物质残留。也就是说，仍然需要公司说明今后登载在欧洲药典增补版上的方法适合控制公司的产品。

　　另外，除了交叉方法验证之外，如果想用自己的内控方法来做稳定性实验，必须证明这种内控方法具有灵敏性。

　　问：如何验证药典方法可用于检测物质中所有的杂质?

　　答：对于药典清单中列出的杂质，一般EDQM不要求验证，但要说明欧洲药典方法适合验证出现的其他杂质。

　　比如在生产过程中，有一个中间体可能残留在最后的成品中，但在药典的杂质清单中没有列出中间体的结构，那么必须要证明用药典方法能够检出这个中间体的残留。或者利用自己开发的方法控制杂质，如果最后的检测结果证明自己的方法检测出这种杂质出现在成品中，就说明可以用其他方法进行检测。这种内控方法必须完全按照ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)的方法验证要求来进行完整的验证。

　　问：对于小于0.1%的未知杂质，如何评审它的基因毒性?

　　答：有一点需要明确，基因毒性或者遗传毒性并不是特指未知杂质。这种情况下一定要对整个过程中使用的所有物料进行研究，并对整个合成过程中产生的分子结构进行评估，以确定所有化合物是否有遗传毒性。如果答案是肯定的，就需要进行合适的控制，将其控制在合格的水平。有时候有些化合物在生产过程中会产生相互反应，比如磺烷基类、醇类等。需要注意的，两种物质单独使用可能没有危险，但同时使用可能会产生基因毒性。

　　问：按照ICH Q3A要求，MDD>2g，要求未知杂质<0.05%;MDD>2g，要求未知杂质<0.1%。如果该AP可以使用>2g和<2g的制剂，EDQM如何批准未知杂质标准?如果API生产商申请<0.1%，且说明只在<2g的制剂中使用是否可以?

　　答：应该按照风险最大的情况来判断质量标准，以确定未知杂质的限量。一般情况下，还是希望未知杂质的限量定于0.05%。

　　问：做方法验证时，个论中列出多种杂质并给出相对保留时间，是否需要使用这些杂质来确认其保留时间的一致性?

　　答：企业应该确认有哪些杂质、限量是多少。具体要不要用杂质标准品来确认，应由企业决定是否需要标准品。并不一定要求在日常检验中使用欧洲的标准品，这些标准品应该是可追溯到欧洲药典标准品。如果出现了一些杂质，欧洲药典又没有杂质标准品，需要公司制备一些标准品，并把杂质分析做完整。

　　问：如果这些杂质中部分得不到，该如何处理?是否可以利用有限的杂质标准品代替全部杂质?

　　答：无论什么标准品，都应可追溯到欧洲药典杂质标准品。

　　(注：解答者为EDQM的认证部官员Thomas•Hecker先生和Fiona•McLeod女士)