水生所揭示中药成分青藤碱的抗肠炎机理

　　因鱼粉短缺，植物蛋白源替代已在水产饲料中广泛应用，但其含有的抗营养因子能够引发肠黏膜发生急性和慢性炎症，进而影响鱼类的生长。因而食源性肠炎是水产养殖中常见的限制性因素。当前，在水产应用中缺乏抗肠炎的针对性的药物。

　　中国科学院水生生物研究所水体生物信息学学科组基于前期研究阐明的胆碱能抗炎通路或在鱼类肠组织中发挥作用的成果（Wu, et al., 2018），选用乙酰胆碱受体的激动剂——青藤碱（sinomenine）作为研发对象，添加入饲料进行抗肠炎添加剂的机理探索。在已发表的斑马鱼肠炎免疫评价体系研究的基础上（Li, et al., 2021），采用斑马鱼豆粕诱导肠炎（Soybean Meal Induced Enteritis，SBMIE）模型，进行药效评价和胆碱能抗炎通路相关的分子机理探索。目前，研究通过饲料添加盐酸青藤碱，运用免疫基因表达分析、免疫细胞成像、多组学分析（转录组和微生物组）等多个层面的方法，揭示了中药成分青藤碱的抗肠炎机理。

　　科研人员基于此前发表的加兰他敏缓解肠炎机理的工作（Wu, et al., 2020），推测胆碱能抗炎通路中α7nAchR的下游信号或更直接激活其抗炎作用。青藤碱在哺乳动物中为α7nAChR的典型激动剂，对鱼类或具有抗炎作用。本研究利用斑马鱼食源性肠炎模型（SBMIE），对其进行预防鱼类食源性肠炎的试验。日粮中添加盐酸青藤碱，可在病理水平上缓解肠道炎症，改善肠绒毛的形态，抑制炎性细胞因子的表达（如TNF-α和IL-1β），同时上调抗炎相关基因表达（如IL-10、IL-22、Foxp3a）。研究人员为了系统揭示青藤碱对食源性肠炎的缓解的分子机理，在斑马鱼SBMIE成鱼模型中进行转录组学分析。结果提示其抗炎作用与淋巴细胞/白细胞活化、T细胞增殖的负调控，以及淋巴细胞迁移的调控有关。而从代谢通路来说，糖酵解和胰岛素信号通路参与了青藤碱所激活的α7nAchR介导的抗炎作用。进一步在SBMIE幼鱼模型中分析免疫细胞的反应研究显示，加入青藤碱可显著减轻由豆粕引起的中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的炎性聚集。与此呼应的是，肠组织中CD4+或Foxp3+淋巴细胞在粘膜皱襞底部的比例较高，这暗示调节性T细胞参与抗炎。此外，青藤碱组的16s rRNA基因测序结果显示，与肠炎相关的TM7、鞘氨醇单胞菌和志贺菌减少，而与糖代谢相关的醋酸杆菌增加。研究表明，青藤碱可同时通过免疫和微生物水平的调节，预防鱼类食源性肠炎，并提出了其作用的假设机理（如图）。

　　研究发现，青藤碱在胆碱能抗炎通路中具有关键作用，可显著改善鱼类因饲料引发的肠道炎症，并为开发绿色无公害的饲料添加剂提供新的候选成分及模式动物中的筛选方法，将有助于减少抗生素在水产养殖中的滥用。

　　相关研究成果以Sinomenine hydrochloride ameliorates fish foodborne enteritis via α7nAchR mediated anti-inflammatory effect whilst altering microbiota composition为题，发表在Frontiers in Immunology上。研究工作得到国家自然科学基金面上项目的支持。

　　论文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.766845/full

水生所揭示中药成分青藤碱的抗肠炎机理