沉默一个基因即可彻底逆转小鼠1型糖尿病

　　1型糖尿病（曾被称为青少年糖尿病）患者体内几乎无法生产胰岛素，因为他们的免疫T细胞错误地将产生胰岛素的β细胞识别为威胁并杀死它们，导致胰岛素完全缺乏。

　　由此产生的混乱必须通过终生的饮食、血糖测量和胰岛素注射来控制。1型糖尿病折磨着全世界多达2000万人，还容易导致青光眼、神经损伤、高血压和中风。在美国，患者的平均寿命缩短了十多年。

　　威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin Madison）生物分子化学教授Feyza Engin

　　在《Cell Metabolism》杂志上发表了这项新研究。“问题是，根据血清抗体，我们可以预测谁会在几年内患上1型糖尿病。但临床医生除了送他们回家没什么可做的，因为1型糖尿病根本没有治愈的方法。”

　　现在，Engin实验室改变注定会发展成1型糖尿病的小鼠命运。在免疫攻击开始之前，他们从β细胞中分离出一个叫做IRE1α的基因，这种基因参与了小鼠细胞对压力的反应。

　　Engin本来预计，去除这个基因会导致糖尿病加速。但是，基因敲除在小鼠身上造成了一个惊人的、出乎意料的变化。

基因编辑小鼠的胰腺细胞产生的胰岛素(绿色)和胰高血糖素(红色)几乎相等。在患1型糖尿病的小鼠中，绿色占主导地位。

　　“我们预计β细胞很快就会死亡，”Engin说。“结果恰恰相反，我的学生告诉我，在最初持续几周的血糖升高之后，小鼠的血糖水平变得正常。我简直不敢相信。我说，什么？不，再重复一次。”

　　β细胞确实正在成为正常的胰岛素产生细胞。但它们必须先倒退为不成熟。

　　“一旦我们移除了这个基因，就像β细胞正在经历一次伪装，”第一作者、研究生Hugo Lee说。”它们失去了成熟的身份，去分化并表现出祖细胞的特征，除胰岛素外，还表达其他细胞类型的激素。”

　　如果这种去分化发生在自身免疫反应使β细胞处于危险状态之前，它们遇到的T细胞的反应就大不同了。

　　“当它们去分化时，它们就不再像典型的β细胞了。它们减少了许多向免疫细胞发出：‘来吃我吧’信号基因的表达。这些信号下降，实际上改变了T细胞的糖尿病活性。它们不再把β细胞视为威胁，于是不再攻击了。”

　　同样重要的是，未成熟的，去分化的β细胞可重新分化为功能成熟的β细胞。

　　小鼠出现了短暂的高血糖。几周内，血糖相对较高，“这并不危险，”Engin说。他的实验室得到了国家卫生研究院和青少年糖尿病研究基金会的支持。“但随后β细胞又开始工作，并像预期的那样制造胰岛素。”

　　“美就美在这，”Engin说。“即使后来β细胞分化回来了，T细胞也不再追着它们猛打。一年后小鼠仍然没有糖尿病活动，这就像人类的40年或50年之久。”

　　有两种以β细胞的应激反应为靶点的药物正在进行1型糖尿病临床试验。其中一种是Engin在哈佛大学工作时发现的。

　　如今她实验室的新发现可能有助于指导糖尿病候选药物的使用方式，或者有助于创造新的治疗方法。在其他的自身免疫疾病中，如关节炎、狼疮和多发性硬化症，也可能有类似的作用。

　　“我们发现了一个非常重要的时间点，去分化有助于大大降低免疫细胞的糖尿病活性，”Engin说。“如果你能通过自身免疫反应确定一个合适的靶细胞，并使这些受害细胞在一开始就功能减退、成熟度降低，也许就能避免后续的疾病发展。”