深度刺激成治疗帕金森氏症新希望

如果有机会不用付出太多努力就能有所回报，我乐意提供帮助。图片来源： Chad Hagen

　　对Frank Donobedian来说， 坐着不动就是一项挑战。但就在1月的一天，他被要求静坐3分钟。坐在美国加州斯坦福大学实验室的一把椅子上，他将双臂按向身体两侧，将脚放置在地板上，并试着控制颤抖的四肢——这是帕金森氏症的症状之一，并在180秒后放松。

　　其他要求接踵而至：站着不动、躺在地板上不动、走过屋子。每个姿势都要经过相似的努力，并且受到实验室负责人、神经系统学家Helen Bronte-Stewart的全程监控。

　　“你在创造历史。”她对自己的患者说。73岁的Donobedian笑着回答道：“每个人都一直这样说。不过我什么都没干。” Bronte-Stewart说：“但你的大脑做了。”

　　跟其他数千名帕金森氏症患者一样，Donobedian正在接受深部脑刺激(DBS)治疗。科学家为他安装了一个植入物，可以通过发送电脉冲到大脑运动区以控制他的颤抖。去年10月，斯坦福大学的一个外科医生小组连接了相关装置的两条细线，每条线使用了4个电极接头，穿过他的皮质直达丘脑底核(STN)。

　　Donobedian的特殊装置是新型的，不仅能释放电流，也能读出所产生的神经信号。Bronte-Stewart及其同事临时关闭刺激电流，使用8个电极接头中的一些记录与颤抖、迟缓动作和僵硬等帕金森氏症症状有关的反常神经模式。

　　迄今为止，这些数据只有当患者大脑短暂暴露在手术中时才能获得，而能从患者脑部长期获得数据变得越来越重要。Donobedian体内的设备能让科学家开始理解不健康的神经网络在不同疾病中的情况，以及DBS在大脑中的实际工作如何。“每种疾病各有不同，单一措施不能全部适用。”亚特兰大市埃默里大学神经学家Helen Mayberg说，“新技术能够推动该领域呈指数级进展。”

　　Bronte-Stewart补充道，最终工程师能利用大脑网络新信息制造更先进的脑植入物——这些设备能解读神经信号，监控自身效力，并产生个性化治疗。“这是一个令人激动的时刻，这是我们第一次真正获得进入大脑的窗口。”她说。

　　“黑匣子”之始

　　DBS的历史可以追溯到上世纪60年代，当时帕金森氏症可以通过外科手术移除或破坏特定脑区域加以治疗。但是为了确定这些区域，一些神经外科医生开始用电刺激进行实验。他们发现，快速脉冲传递到基底神经节，能明显减缓患者的抖动。到上世纪80 年代末，长期脑刺激开始出现，成为手术的替代疗法。之后，美国食品与药品监督管理局(FDA)和欧洲监管部门批准使用DBS治疗帕金森氏症和其他活动障碍。

　　但隐藏在DBS背后的生物机制依然神秘。“过去10年或20年间，我们已经做了很多猜测。”盖恩斯维尔市佛罗里达大学神经科学家Michael Okun说，“但宣称自己准确知道该疗法如何工作为时过早。”

　　不过，科学家掌握了许多线索。例如，DBS没有模仿大脑的自然信号。高频率脉冲超过了大部分自然神经通讯1~100赫兹的频率范围。此外，每次60~90微秒的爆发，DBS通常提供比任何神经元或神经元组多几个数量级的脉冲。

　　它似乎没有在大脑中产生永久变化，至少在治疗帕金森氏症时如此。启动电流能立即缓解颤抖和僵硬等症状。但对很多人来说，装置关闭数秒或几分钟后，症状重新出现。该疗法也无法阻止与疾病相关的退行性病变，从长远看，患者可能会死于认知退化等DBS未能有效治疗的症状。

　　但迄今为止收集的证据显示，研究人员发现DBS能做的比影响神经组织更多。它会以某种方式紊乱病理信号：通过在多个脑区回荡，腐蚀它们的通信。“过去5年中，这是一个重要的领悟。”凯斯西保留地大学生物医学工程师Cameron McIntyre说。确实，这帮助启动了两个重要的神经科学工程：美国的脑创新计划和欧盟的人类大脑工程。

　　“对于临床医生而言，真正的问题是：这些疗法能否帮助患者?它们安全吗?”布朗大学精神病医生Rhode Island说。Okun补充道，与运动障碍领域不同，神经精神疾病的机械研究因缺乏现实的动物模型而放缓。“如果要前进，我们必须使用人类进行实验—— 当然是以非常小心的方式。”他说。

　　聚焦技巧

　　Mayberg已经进行了十多年研究。2005年，她出版了使用DBS缓解抗治疗的严重抑郁的研究。从那以后，她的主要研究集中在名为亚属扣带的结构。她估计，在150例抑郁症患者中，有40%~60%的人在这个区域和其他区域使用DBS后，症状被成功缓解。

　　最近几年中，该团队使用脑成像绘制了穿过和围绕亚属扣带的神经纤维网，它们连接了与学习、运动、食欲和睡眠有关的区域。将这些信息与患者身上的效果结合，Mayberg瞄准了电极位置毫米尺度的差异，这些差异直接关系成败。

　　她说，诸如Bronte-Stewart的测试设备那样的新植入设备能帮助他们做得更好。 “可能存在一个适合特定患者的最优调频，且每个人都不同。”设计个性化DBS治疗是该领域的第一优先事项。就在Donobedian遇见Bronte- Stewart之前，他的神经科医生、斯坦福大学的Camilla Kilbane花费了半小时调整该设备的刺激设置以治疗他的症状。

　　她使用短射程无线电设备，设计了一个脉冲发生器植入到Donobedian的胸部。这个发生器经由他头皮和脖子皮下的绝缘线发送电脉冲到脑部。Donobedian在夜间停止服用帕金森氏症补充药物，以便Kilbane能清晰地分离神经刺激的效果。

　　随着她关闭电压，植入物无法克制Donobedian的颤抖，他的手脚开始再次颤动。数秒钟后，抖动不断发展，他的胳膊拍打着身体，鞋子也敲着地面。Kilbane再次打开电压，Donobedian的四肢平静下来，但是他的胳膊出现刺痛感，这是DBS的普遍副作用。中间电压下，他的右腿停止颤抖，但另一条腿仍在动。

　　“左腿很顽固。”Kilbane说。她又花费了10分钟调节电压，逐渐锁定一个优化设定。之后Donobedian可能还需要进一步微调。Bronte-Stewart表示，可能不会只有一组“优化”刺激参数。“我们发现不同的频率对不同功能有更好的效果。”她说。

　　聪明地刺激

　　随着科学家收集了更多数据，一些制造商已经开始大幅迈向闭合回路技术。去年11月，FDA批准了首个用于难治性癫痫的闭合回路、可植入神经刺激器。这个由山景城NeuroPace公司制造的设备能监测神经网络异常活动的第一迹象，然后发出电流脉冲预防疾病发作。

　　“我们使用刺激破坏异常活动。”该公司董事长Frank Fischer说，但无论该装置对于癫痫的疗效如何，它无法立刻用于其他疾病。癫痫是一种相对简单的失调症，而帕金森氏症相对更复杂。研究人员依然在寻找帕金森氏症和其他疾病相关的神经信号，并开发计算机模型以治疗不断变化的症状。

　　去年，英国牛津大学实验神经病学家Peter Brown发表了用于帕金森氏症的闭合回路DBS系统的首个实验室成果。Brown将患者的DBS植入物插入外部机器，只有当特定反常脑韵律被探测到时，该设备才会触发STN刺激。跟标准DBS治疗相比，这种选择性刺激对症状的改善能提高近30%。

　　在加速闭合回路技术发展的努力中，美国国防部先进研究项目局(DARPA)于去年10月宣布了一个为期5年、耗资7000万美元的项目，以支持新奇脑刺激设备研发。作为脑创新项目的一部分，该项目旨在促进大脑植入治疗创伤后应激障碍、焦虑和创伤性脑损伤等疾病。

　　即便无法从自己产生的数据中获益，Donobedian也表示愿意参与这项研究。“如果有机会不用付出太多努力就能有所回报，我乐意提供帮助。”他说。