清华大学Nature新文章挑战前论

　　来自清华大学生命科学学院、北京大学的研究人员，在新研究中解析了腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)保守调控元件的结构，相关论文“Conserved regulatory elements in AMPK”发表6月12日的《自然》(Nature)杂志上。

　　论文的通讯作者是清华大学生命科学学院的吴嘉炜(Jia-Wei Wu)教授，其长期从事生物大分子结构生物学研究，在蛋白质分子的微观结构基础上研究其调控机制，为药物研发提供坚实的理论基础，先后在 Nature,Cell等重要国际学术期刊上发表文章50多篇。2011年12月荣获第八届“中国青年女科学家奖”。

　　磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是一种在细胞内行使能量代谢调节的蛋白激酶。它主要的特征是能与AMP结合，通过AMP感受细胞能量状态来维持真核细胞的ATP 生成和消耗的平衡，即能量稳态。同时，AMPK在调控细胞生长和增殖、建立和稳定细胞极性、调节动物寿命、调控生理节律等方面也起着重要作用。这些重要的功能使AMPK成为治疗肥胖症、II型糖尿病和某些癌症的药物靶点。

　　AMPK在进化上高度保守，广泛存在于真核生物的细胞中。由一个催化亚基α和两个调节亚基β、γ构成异三聚体。AMPK的α亚基包含有一个催化激酶结构域，以及由自抑制结构域(AID)和α-linker构成的一个调控区域。

　　2011年，来自英国医学研究委员会国家医学研究所的研究人员，在Nature杂志上发表了题为“Structure of mammalian AMPK and its regulation by ADP”的研究论文。在这篇文章中研究人员报告称，他们解析了一个哺乳动物活性AMPK的晶体结构，结果表明AMPK是由一个激酶结构域和一个侧翼调控域构成，调控域中的AID区域结构无序。而他们的生物信息学分析结果则表明，脊椎动物AMPKs中的AID区域有可能采用了一种4个螺旋的构象。因此，他们提出脊椎动物AMPK的AID结构域与酵母AMPK并不相同。

　　在最新的Nature论文中，清华大学的研究人员分别确定了来自大鼠α1亚基和人类α2亚基两个AID片段的晶体和核磁共振(NMR)结构，分析结构表明每个AID结构域都只包含3个α螺旋，并且有一个高度保守的疏水残基起稳定作用。他们证实，分离的哺乳动物AIDs与酵母同源物具有显著相似的构象，表明AID在从酵母到哺乳动物的进化过程中高度的保守。

　　由此，研究人员提出2011年Nature论文中构建的AMPK模型α亚基调控区域存在错误。他们进行模型重建后，提出了一个普遍存在于AMPKs 的AID结构域构象。此外，通过解析重要的γ亚基位点3相互作用以及遗传突变数据，研究人员证实α-RIM(而非之前确定的α-hook)在AMPK变构调控中起重要的作用。

　　新研究工作对于已发表的AMPK自抑制结构域(AID)研究结果提出了质疑，指出了AID在进化中普遍高度保守。并揭示出了一个对于AMPK调控至关重要的新调控模体。这些研究结果对于深入理解AMPK的调节机制具有重要的意义。