清华生科院Cell子刊：衰老过程中NAD下降和肿瘤发生关联

　　清华大学生命科学学院的研究人员发表了题为“ROS-mediated 15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase Degradation via Cysteine Oxidation Promotes NAD+-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition”的文章，揭示了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的降低通过活性氧分子介导的抑癌因子15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）的降解驱动细胞发生上皮-间充质转化（EMT），提示补充NAD前体如维生素B3可以抑制肿瘤的发生和发展。

　　这一研究成果公布在Cell出版社旗下Cell Chemical Biology杂志上，文章的通讯作者为清华大学生科院邓海腾教授，第一作者为王玮璇。

　　NAD是最重要的生物分子之一，在几乎所有的生理过程中都发挥着重要的作用。大量的研究证明在衰老过程中，哺乳动物的NAD水平由于CD38表达量的上升而降低，并伴随活性氧分子（ROS）水平的增加，而补充NAD前体可以延缓衰老并预防衰老相关疾病的发生。肿瘤的发生和发展也与衰老有着密切的关系。

　　在这项研究中，邓海腾研究组在非小细胞肺癌以及结肠癌细胞中构建了CD38过表达的稳转细胞系，发现CD38过表达或FK866（NAD合成限速酶NAMPT的抑制剂）处理会引起细胞内NAD水平的下降和ROS水平的增加，而NAD水平的下降直接驱动细胞发生EMT过程。EMT在肿瘤的发生、发展以及转移过程中都发挥着重要的作用。

　　研究人员进一步的分析发现NAD的下降导致15-PGDH蛋白的降解。15-PGDH是前列腺素E2(PGE2)合成酶COX-2的拮抗剂，是结肠癌、胃癌、肺癌等肿瘤中重要的抑癌基因。

　　邓海腾研究组证实ROS引起15-PGDH的降解并导致PGE2的大量增加，而过表达15-PGDH可以抑制EMT过程。分析还发现蛋白酶体和自噬体都参与了15-PGDH的降解过程，并且其降解不是通过经典的泛素化-蛋白酶体通路，而是通过15-PGDH的第44位半胱氨酸残基的氧化磺酸化。Cys44的突变可以抑制或加强15-PGDH的降解。

　　更重要的是，补充NAD前体可以抑制15-PGDH的降解和EMT过程。这项研究揭示了衰老过程中NAD下降和肿瘤发生与发展之间的关系，并提示NAD前体可以预防肿瘤的发生和发展。