温州医科大学团队在胆汁淤积症治疗研究方面取得进展

图 FXR-FGF4-FGFR4-LRH-1信号通路调控胆汁酸合成的机制模式图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82373934、U22A20385）等资助下，温州医科大学黄志锋研究员、宋林涛副研究员、李校堃教授团队在胆汁淤积症治疗研究方面取得进展。研究成果以“肝脏FXR-FGF4在胆汁淤积应激下通过FGFR4-LRH-1信号通路维持机体胆汁酸稳态（Hepatic FXR-FGF4 is required for bile acid homeostasis via a FGFR4-LRH-1 signal node under cholestatic stress）”为题，于2024年10月10日在线发表于《细胞•代谢》（Cell Metabolism）杂志。论文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00372-3。

　　胆汁酸对于脂溶性营养物的消化和吸收至关重要，同时也作为信号分子调节机体代谢和能量稳态。胆汁酸稳态或相关信号途径的紊乱会引起胆汁淤积、肝损伤和代谢紊乱，严重者可诱发肝癌。已有研究表明，在餐后肠内胆汁酸增加的情况下，激活的法尼醇X受体（FXR）可促进肝脏中小异源二聚体伴侣受体（SHP）、v-maf禽肌腱神经纤维肉瘤癌基因同源物G （MAFG）以及回肠中成纤维细胞生长因子（FGF）15/19 的转录。这种内分泌途径与食物消化的生理反应相结合，在餐后阻止新的胆汁酸合成，是防止过量胆汁酸对肝脏和肠道系统产生毒性的必要生理需求。由于回肠与肝脏生理位置不同，而肝脏是胆汁酸合成的主要器官，因此，回肠FGF15/19通路的功能滞后于早期肝脏在餐后胆汁酸合成中的作用。这种时空限制提出了一个关键问题：当内分泌FGF15/19信号通路尚未发挥作用时，肝内胆汁酸合成以及总胆汁酸含量是如何在肝脏中受到控制的？

　　该研究团队通过系统分析导致FXR作用差异的FGF家族成员，发现肝脏FGF4是FXR的另一个直接靶基因。FGF4作为肝FXR的信号介质，可以抑制Cyp7a1和Cyp8b1的转录，其中对Cyp8b1的抑制作用更为明显，进而抑制肝脏胆汁酸合成，改善胆汁淤积症。进一步机制研究发现，FXR-FGF4这种以肝脏为中心的作用是通过肝脏FGF受体4（FGFR4）-肝受体同源物-1（LRH-1）信号传递途径介导，当 FGF4 激活 FGFR4 后，细胞质中的核受体LRH-1 被招募到 FGFR4 激酶区域，导致通过磷酸化介导的 LRH-1 失活并失去对 Cyp7a1 和 Cyp8b1 基因启动子的靶向作用。相比健康人群，胆汁淤积患者肝脏FXR和FGF4的表达水平显著减少、相关信号轴明显受损（图）。

　　该研究发现肝细胞分泌的FGF4是肝脏胆汁酸水平的一线检查点，与肠道分泌的FGF15/19共同维持机体胆汁酸稳态。这一由不同FGF介导的时空调控模式，拓展了人们对胆汁酸稳态维持的理论认知，并为胆汁淤积及相关疾病的治疗提供了潜在新策略。