王福俤／闵军霞揭示各种顽固性贫血的根本原因，并提出老药新用策略

　　全世界有近四分之一的人患有贫血。炎症性贫血和缺铁性贫血是最常见的两种贫血形式，并且它们经常共存，对营养缺乏、慢性感染或慢性系统性炎症高发人群的原发性疾病的康复造成了严重的额外负担。

　　通常这些贫血患者体内炎症水平高，炎症通过IL-6/STAT3通路激活肝脏铁调素Hepcidin（由HAMP基因编码）表达，高水平铁调素一方面通过抑制肠道上皮细胞基底膜铁外排蛋白（Ferroportin，FPN）的表达来减少铁吸收，另一方面也通过抑制巨噬细胞的FPN表达来减少铁循环，进而诱发贫血。

　　目前，临床上治疗贫血的主要方法是输血、红细胞生成刺激剂（ESA）和补铁治疗。传统治疗虽然能改善患者症状，却有以下问题：易引发心脑血管疾患等副作用，对红细胞生成素（EPO）抵抗，或给药途径受限等问题。而这些高铁调素型贫血由于小肠FPN低表达导致口服补铁这一治疗策略失效。因此，探寻小分子靶向药物调控铁调素表达或通过非铁调素依赖途径促进小肠铁吸收，是治疗此类贫血的理想方式。

　　2024年1月20日，浙江大学医学院王福俤/闵军霞教授团队在 Advanced Science 期刊发表了题为：Activation of Intestinal HIF2α Ameliorates Iron-Refractory Anemia 的研究论文。

　　该研究系统阐明了小肠缺氧诱导因子HIF2α-泵铁蛋白FPN（HIF2α-FPN轴）受到抑制，是难治性缺铁贫血、炎性贫血、癌症贫血和肾性贫血等顽固性贫血的根本原因；首次发现激活HIF2α-FPN轴通过非铁调素依赖的方式显著增加小肠铁吸收和改善顽固性贫血；首次揭示罗沙司他（Roxadustat，FG-4592）等已上市药物通过激活HIF2α-FPN轴治疗多种顽固性贫血的良好药效和临床转化潜力。

　　最近的一些研究强调了缺氧诱导因子HIF2α作为一种重要的适应性转录因子，可调节肠道铁吸收，在体循环铁需求增加时高度上调。此外，抑制铁调素会导致HIF2α激活，促进适当的铁吸收反应。

　　目前尚不清楚HIF2α激活是否能有效缓解铁调素激活型贫血。有趣的是，观察到高原居民和登山者具有更水平的HIF和HIF靶基因的稳定性，包括红细胞生成素（EPO），这反过来刺激了红细胞生成。然而，还不清楚缺氧是否影响铁调素激活型贫血和铁剂难治性贫血。

　　为了解决这个临床相关的问题，王福俤/闵军霞团队研究了缺氧或口服药物FG-4592（一种HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂）对难治性缺铁性贫血（IRIDA）、炎症性贫血和5-氟尿嘧啶诱导的化疗相关性贫血的小鼠模型的效果。结果显示，FG-4592治疗显著加速了这几种铁调素激活的贫血的恢复。

　　该研究发现，缺氧和FG-4592对IRIDA以及其他2个测试的小鼠队列具有强大的保护作用。从机制上讲，缺氧或FG-4592可以稳定小肠HIF2α，导致FPN转录的激活，而不管铁调素水平如何，这反过来增加了肠道的铁吸收，并改善了铁调素激活的贫血。此外，小肠HIFA2α过表达完全挽救了Tmprss6敲除小鼠的表型（难治性缺铁性贫血），而肠道HIF2α敲除显著延迟了5-氟尿嘧啶诱导的化疗相关性贫血的恢复，且FG-4592治疗无法挽救。

　　综上所述，这些结果提供了令人信服的证据，表明了小肠HIF2α-FPN轴可作为贫血的有前途的治疗靶点，特别是可作为难治性贫血的潜在治疗靶点。该研究不仅丰富和阐明了铁代谢和贫血的分子调控机制，还为临床上贫血治疗提供了新靶点和新策略。

　　该研究的突破之处在于：

　　首次发现靶向缺氧通路可治疗难治性贫血、炎症性贫血和化疗相关贫血；

　　阐明靶向缺氧通路治疗贫血不依赖于经典的铁调素-FPN轴，通过稳定小肠HIF2α直接调控FPN表达；

　　首次报道靶向小肠HIF2α-FPN轴调控机制在贫血治疗中的转化应用；

　　为拓展罗沙司等老药在临床多种类型贫血（难治性贫血、炎症性贫血和化疗相关贫血等）的治疗应用提供了理论基础。