王红阳院士Hepatology癌症研究新发现

　　来自第二军医大学附属东方肝胆外科医院、上海同济大学等处的研究人员证实在肝癌形成过程中IL-1β/IRAK-1炎症信号促成了持久的gankyrin激活，这项研究已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子11.19）接受并在线发布。

　　中国工程院院士王红阳(Hong-yang Wang)教授和第二军医大学的陈瑶(Yao Chen) 博士是这篇论文的共同通讯作者。王红阳院士长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。迄今在 Cancer Cell、Nature等有影响的主流期刊发表论文100多篇。

　　原发性肝癌是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发及死亡病例约占所有恶性肿瘤的5.4%。最新的流行病学调查结果显示，其发病率及死亡率均有上升趋势。原发性肝癌是一种与炎症关系密切的恶性肿瘤。在我国，原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史；在欧美及日本，肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。国内外的大量研究均阐明了炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用。

　　Gankyrin是一个近年来新发现的原癌基因。它所编码的蛋白质由226个氨基酸组成，包含7个锚蛋白（ankyrin）重复序列,是26S蛋白酶体的一个组份。Gankyrin能与Rb、p53、MDM2、RhoGDI等多个信号通路中的重要分子相互作用，在细胞转化、凋亡以及周期调控等多种生物学事件中发挥重要作用。目前已发表的文献显示了Gankyrin与肝癌、肺癌、胰腺癌、食道癌以及结肠癌等的相关性。尽管，现在已经明确证实了Gankyrin大多在肝癌中表达升高，并在肝癌的形成和转移中发挥关键的作用，但对于在肝癌中 Gankyrin上调的确切机制却仍不是很清楚。

　　在这里研究人员开发了一种Gankyrin荧光素酶报告基因，从一系列促炎细胞因子中筛查潜在的Gankyrin调控因子，由此发现了IL-1β是它的一个激活因子。在临床恶变前及恶性肝病样本中，研究人员观察到IL-1β/IRAK-1信号增强伴随着Gankyrin水平提高。Gankyrin和 phospho-IRAK-1表达下降是肝癌的良好预后标记物。在二乙基亚硝胺(DEN)大鼠肝癌形成模型中，他们观察到了相似的关联性。来自 Gankyrin报告子活性检测、实时PCR或immunoblot的结果，进一步证实IL-1β/IRAK-1促炎信号上调了Gankyrin。

　　此外，研究人员还构建了一系列的Gankyrin截短报告基因，并采用电泳迁移位移试验（EMSA）和染色质免疫沉淀(ChIP)分析了 Gankyrin启动子特性。分析结果表明，Gankyrin的核心启动子包含有NF-Y家族成员的结合位点，其可以招募组蛋白乙酰转移酶(HAT)辅激活子p300或CBP来促进Gankyrin转录。与之相反，降低NF-Y、p300或CBP则可抑制Gankyrin表达。IL-1β刺激引起了后续的 IRAK-1、JNK和p300磷酸化，促进了p300/CBP/NF-Y复合物招募至Gankyrin启动子。抑制phospho-JNK可破坏L -1β/IRAK-1信号介导的Gankyrin上调。

　　这些研究结果证实，IL-1β/IRAK-1信号通过JNK和NF-Y/p300/CBP复合物促进了Gankyrin表达，由此从全新的角度认识了炎症促进肝癌形成的机制。