生化与细胞所发现转录中介体亚基在肺癌发生中的重要作用

     　国际学术期刊《美国国家科学院院刊》(PNAS)9月17日在线发表了中科院上海生命科学研究院生化与细胞所王纲研究组的最新研究成果，该工作揭示了中介体复合物(Mediator Complex)的MED23亚基在Ras-active肺癌发生过程中的作用及其调控机制，为肺癌临床的靶向治疗提供了可能的新分子靶标。

　　肺癌是严重危害生命健康的重大疾病之一，异常活化的Ras/MAPK信号通路是导致肺癌早期发生的一个重要原因。临床数据显示，接近35％的非小细胞肺癌样本中都存在着K-ras基因的激活突变，然而目前还没有很好的直接针对ras基因的药物应用于临床。绕过RAS蛋白本身，从其下游通路中寻找有效可行的针对RAS异常功能的靶点，成为目前肺癌临床研究的一个重要方向。

　　在王纲研究员指导下，博士研究生杨旭等通过一系列的分子与细胞生物学实验，证明了Mediator复合物的MED23亚基和它的相互作用蛋白ELK1通过感知并且传递异常的Ras/MAPK通路的信号从而参与到Ras-active肺癌发生过程的调控。这项研究发现，无论是敲除Med23或者Elk1基因，都会明显抑制Ras-active肺癌细胞的生长以及成瘤能力，降低Ras转化MEF细胞的效率；通过参与到Ras信号通路的传递，MED23和ELK1共同调控着一系列细胞周期、细胞增殖相关基因；MED23以及p-ELK1在ras-active肺癌细胞株以及肺癌临床样本中都有明显的高表达，并且MED23表达量的高低与Ras-active肺癌病人的预后有着显著的相关性。

　　“癌基因成瘾” (Oncogene Addiction) 是肿瘤生物学研究中非常重要的一个现象，同时也是“个体化”分子靶向治疗的理论依据。这项工作揭示了在存在Ras激活突变的肺癌细胞中，肿瘤细胞对于整条异常激活的Ras/MAPK信号通路都存在着很强的依赖性，其中就包括核内的MED23以及ELK1。因此，针对MED23、ELK1或者两个蛋白的相互作用位点将会为存在着Ras激活突变的肺癌病人提供潜在的药物靶点和新的治疗策略。

　　该项工作得到生化与细胞所季红斌教授、计算生物学所严军教授的大力协助，并获得了中科院、科技部、国家自然科学基金委及上海市科委的经费支持。