生化细胞所揭示亨廷顿结合蛋白HYPB／SET2自抑制分子机理

　　2014年1月9日，国际学术期刊 Structure(Cell Press) 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨研究组的研究论文 Autoinhibitory Structure of the WW Domain of HYPB/SETD2 Regulates Its Interaction with the Proline-Rich Region of Huntingtin。该论文解析了亨廷顿结合蛋白HYPB分子内部的WW结构域与多聚脯氨酸肽段所形成的自抑制结构，揭示了亨廷顿蛋白Huntingtin与HYPB相互作用的分子内调控机制。

　　亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease)是一种典型的的神经退行性疾病，其主要病理特征是Huntingtin蛋白的多聚谷氨酰胺延伸突变引起神经细胞的退行性死亡，患者表现为运动、语言、智力方面的障碍。胡红雨课题组以前的工作解析了Huntingtin与亨廷顿结合蛋白HYPA/FBP11相互作用的结构基础(Y. G. Gao et al., Structure，2006，14, 1755)，并阐明了异常谷氨酰胺延伸的Huntingtin蛋白积聚导致HYPA的细胞定位异常和剪接因子功能受损(Y. J. Jiang et al., J Biol Chem，2011，286, 25236)。

　　研究人员郜永光博士等首先发现了HYPB中的WW结构域被其附近的一段多聚脯氨酸肽段所抑制，然后用核磁共振方法解析了分别处于抑制和开放两种状态的 WW结构域的溶液结构。三维结构分析表明该WW结构域与其它蛋白质的作用界面被其附近的多聚脯氨酸肽段覆盖，推测该肽段通过抑制WW结构域调节HYPB与 Huntingtin蛋白的脯氨酸丰富区域之间的相互作用。该自抑制结构和分子内调控机制还得到核磁共振化学位移滴定以及细胞免疫荧光显微镜实验的证实。该研究提出了Huntingtin与HYPB两蛋白质相互作用的一种新的调节模式，为将来进一步阐明亨廷顿舞蹈症的致病机理以及寻找药物靶点提供新的思路。

　　该项研究工作得到了国家科技部、基金委、中国科学院的经费支持。