电刺激激活免疫系统神经和免疫系统研究开启一场革命

SetPoint公司的植入式电刺激器可以对迷走神经施加电刺激

　　每一天，无论在干什么，Katrin要进行6次电刺激。每隔一段时间，她就会从口袋里取出一小块磁铁，然后把它放贴在锁骨的皮肤上。之后，她会受到 60 秒钟的电刺激，她的喉咙能感受到轻微的震动。如果她这时说话，就会有颤音。过一会儿，这种感觉会消失。

　　这块小磁体能启动植入她体内的一个设备，使之发射一系列毫安级别的电脉冲——这和常见助听器中的电流是一样的。这些脉冲能刺激她的迷走神经（连接着脑干和身体几大器官，包括心脏和肠道的神经纤维）。

　　一场革命

　　自 20 世纪 90 年代起，迷走神经刺激技术就被广泛用于治疗癫痫，并且自 21世纪初期曾被用于治疗抑郁症。今年70岁的Katrin是荷兰阿姆斯特丹的一名健身教练，她的名字可能会出现在电刺激治疗的历史记录中。因为Katrin用电刺激控制类风湿关节炎。5年前，她加入了一项临床试验。该试验是首个探索电刺激在治疗自身免疫性疾病的临床潜力的试验。

　　该临床试验负责人、美国纽约费恩斯坦医学研究所神经外科医师Kevin Tracey认为，迷走神经是神经—免疫系统联系的主要组成部分。他指出，电刺激在红斑狼疮、克罗恩病等自身免疫性疾病上，可能比药物更有效。

　　如果Tracey能成功，那么使用电刺激调控免疫系统将会是免疫学领域的重大突破。

　　俄亥俄州肯特州立大学神经科学家 Dianne Lorton 表示，Tracey是研究神经和免疫之间关联的先锋。但她和其他研究者警告说，目前神经回路的抗炎机制还不明确。

　　Tracey也同意这一观点，但他仍然觉得电刺激具有巨大潜力，并指出“在有生之年，我们将会看到某些仪器会替代掉药物”。Tracey 认为，对迷走神经或其他周围神经施加电刺激可以治疗许多疾病，包括糖尿病、高血压和出血。“这开启了一个新的领域。”他说。

　　电击的价值

　　Tracey 研究神经免疫纯属偶然。1998 年，他正在研究一种名为 CNI-1493 的实验药物，其能通过降低一种免疫蛋白——肿瘤坏死因子—α（TNF-α）的水平遏制动物炎症。

　　CNI-1493 通常被用于静脉注射，但有一天，Tracey 决定将其注射入大鼠的大脑，以观察脑卒中是否会降低 TNF-α的水平。但接下来发生的事情让他大为惊讶。

　　向大脑内注射CNI-1493减少了大鼠整体TNF-α的产生。其他实验也表明，大脑注射药物，比静脉注射有效得多，前者的效力是后者的10万倍。Tracey推测，CNI-1493能作用于神经信号。

　　后续实验支持了这一想法。他将CNI-1493 注入大脑几分钟后，观察到大鼠的迷走神经被激活。迷走神经调节了一些非自主功能，包括心率、呼吸和肠道推动食物的肌肉收缩等。而且，Tracey认为，迷走神经或许可以控制炎症。他切断迷走神经后，CNI-1493的作用消失了。Tracey指出，这个发现意味着，或许不需要药物就能刺激迷走神经。

　　接着，他进行了一个关键性的实验。他给大鼠注射了致命剂量的内毒素。内毒素的作用大致模拟了人类的败血性休克。然后，Tracey使用电极刺激动物的迷走神经。结果显示，治疗组血液中的TNF-α含量为对照组的1/4，并且没有发生休克。

　　Tracey立刻意识到，迷走神经刺激能阻止TNF-α和其他炎症分子的激增。但要将该技术延伸到炎症治疗上，Tracey需要更清晰地了解电刺激对免疫系统的作用机制和可能的副作用。

　　接下来15年里，Tracey团队进行了一系列动物实验，以确定迷走神经刺激的作用位置和机制。这些实验似乎表明，当迷走神经被刺激时，信号将传导到腹部，然后通过第二神经进入脾脏。

　　脾脏作为免疫“停车站”，循环免疫细胞会定期在这里停留一段时间，然后返回血液。Tracey团队发现，进入脾脏的神经会释放一种名为去甲肾上腺素的神经递质，作用于脾脏中的T细胞。

　　Tracey指出，T细胞被激活后，会释放另一种乙酰胆碱的神经递质，然后乙酰胆碱与脾脏中的巨噬细胞结合。当注射内毒素后，这些免疫细胞通常会释放 TNF-α到血液中。但巨噬细胞在乙酰胆碱作用下，会减少炎性蛋白的产生。

　　2014 年，日本大阪大学神经免疫学家Akiko Nakai报道证实，交感神经刺激T细胞限制了它们离开淋巴结并进入循环，从而抑制这些细胞引起身体其他部位的炎症。但在许多自身免疫性疾病中，这种神经信号常被阻断。

　　Lorton 和孪生姐妹、加州洛马琳达大学神经学家Denise Bellinger发现，自身免疫性疾病大鼠模型中的交感神经通路存在突变。人类也是如此。由于交感神经过度释放去甲肾上腺素，并因此受损，从而导致这些交感神经失去对炎症的抑制作用。随着疾病的进展，这些神经再次回到免疫系统——但这次它们并不调控T细胞，而是与其他免疫细胞亚群形成联系。这些重新排列的神经通路实际上会促进炎症。 Bellinger 指出，这种异常的神经回路通常发生在脾脏、淋巴结和关节处，并引起疾病。

　　但 Bellinger、Lorton等人都对Tracey的迷走神经刺激降低炎症的发现持怀疑态度。澳大利亚墨尔本大学神经科学家Robin McAllen也试图寻找迷走神经与刺激脾脏T细胞的神经之间的关系，但到目前为止，他一无所获。

　　Bellinger认为，迷走神经 “间接地” 通过其他神经产生作用。在电刺激免疫疗法进入临床之前，搞清楚其中的具体回路非常重要。她提到，因为“解剖结构很大程度上决定了副作用的类型和强度”。

　　但这些怀疑者也不得不承认Tracey方法的潜力。Tracey坚信，迷走神经电刺激法可以进入临床，并且具有显著疗效。

　　前路漫漫

　　癫痫病人或抑郁症病人接受迷走神经电刺激后，往往会发生一些副作用，例如喉咙疼痛和紧张，或嗓音发颤。刺激迷走神经也可以产生降低心率或增加胃酸等作用。

　　不过，在这方面Tracey十分乐观。人类迷走神经包含约10万个单独的神经纤维，其分支能到达各种器官。但每种神经纤维被激活时需要的电量不同，差异可达50倍。

　　Tracey的研究生Yaakov Levine曾发现，参与减少炎症的神经纤维的活化阈值较低，只需要2.5亿分之一安培（常用的抑制癫痫的电流的1/8）就可以激活这些纤维。虽然治疗癫痫每天需要长达几个小时的电刺激，但动物实验表明，单次短暂的电刺激就足以长时间控制炎症。Levine指出，在乙酰胆碱的调控下，巨噬细胞在24小时内都无法产生TNF-α。

　　2011年，由于动物研究大获成功，且已经最优化了电刺激条件，外加获得了 SetPoint 公司的资金支持，Tracey开始开展人体试验。第一次临床试验的监督者是阿姆斯特丹大学风湿病专家Paul-Peter Tak。在过去几年中，有18位类风湿关节炎患者，其中包括 Katrin，接受了电刺激器体内移植。

　　6周内，Katrin和另外11名参与者的症状得到了改善。实验室检查显示，这 12名患者血液中的TNF-α和白细胞介素—6 等炎症分子水平降低。刺激后14天，疗效消失，再次电刺激，则又会有所改善。

　　自那以后，Katrin继续使用电刺激的同时，仍然需每周注射抗风湿药物甲氨蝶呤，以及每日服用一次名为双氯芬酸的消炎丸，但她停止服用高剂量的免疫抑制类固醇。Katrin的关节状况有了很大改善，最后得以重返工作岗位。

　　无独有偶，加州大学圣地亚哥分校创伤外科医生 Raul Coimbra 正在研究利用电刺激治疗脓毒性休克。但他的研究还发现了迷走神经刺激疗法必须克服的一个重大挑战：与大鼠不同，一些人可能对该技术有抵抗力。

　　人类基因组编码了其他动物中未被发现的、额外的、不起作用的乙酰胆碱受体蛋白。如果这种异常受体获得大量合成，就会破坏信号通路，并使巨噬细胞对乙酰胆碱无响应。这意味着，这些巨噬细胞在迷走神经刺激的情况下，仍然可以继续释放TNF-α。

　　到目前为止的小型临床试验已经显示，有些人对迷走神经刺激没有反应。因此，检测患者是否携带这种突变，有利于判断患者是否应该接受电刺激器植入疗法。