癌症易感性和死亡率的表观遗传变化，或代代相传

　　许多疾病，如某些癌症，都存在家族遗传的情况。通常，是由于几个相关的个体遗传了一个有缺陷的基因。但在一些癌症发病率高的家庭中，科学家们还无法确定是哪种基因导致的这种情况。

　　近日，美国耶鲁大学的遗传学家Bluma Lesch正在进行一项表观遗传学和发育的研究，当时她的研究对象开始莫名其妙地死去......。一年前，她培育了小鼠，以研究父系精子中的表观遗传改变对后代的影响，但之前没有发现任何异常。起初，她简直不敢相信。

　　她说：“我不断地向不同的学者展示这些数据，让他们指出实验的问题所在。”

　　她已经在父系小鼠的精子中敲除了Kdm6a基因，也称为Utx。该基因编码一种从组蛋白中去除甲基的酶，它能激活或灭活DNA某些部分的表观遗传标记。这种酶被认为在发育过程中起着重要作用。它也恰好位于X染色体上，这意味着如果她使小鼠精子中的X染色体失活，那么它们的雄性后代将不会继承遗传突变，因为唯一的X染色体将来自其母亲。

小鼠Kdm6a基因被敲除 图片来源：BLUMA LESCH

　　Lesch说：“因此，我们的想法是，在父系中缺失Utx可能会引起一些表观遗传变化。如果在后代中看到一种表型，我们就可以推断出该表型是基于表观遗传的变化，而不是遗传损失。”

　　Lesch和她的团队敲除了小鼠精子中的基因，导致精子中组蛋白的甲基化水平异常高。该团队将这些小鼠与具有正常拷贝Kdm6a的雌性小鼠一起培育。由于雄性后代不会遗传异常基因，因此研究人员认为任何发育异常都可归因于父系精子的高甲基化。

　　这些后代与它们的父亲共享了200多个独特的表观遗传标记。但是，尽管发生了变化，这些小鼠看上去都正常发育。直到一年后，它们的寿命才开始比那些没有经过基因改造小鼠的寿命要短。

　　当Lesch对这些动物进行分析后，发现它们的肿瘤数量比野生型小鼠要高得多。

　　然后这个故事开始变得有意义了。Kdm6a编码的酶，即赖氨酸特异性脱甲基酶6A，不仅参与调节控制发育的基因，而且还作为肿瘤抑制因子发挥作用。在小鼠死亡后，研究团队注意到基因敲除小鼠的后代比野生型小鼠有更多的肿瘤，而且肿瘤的形成的更早。这种影响在第二代小鼠中更为明显，而且似乎可以通过恢复父亲精子中该基因的表达来逆转。

图片来源：《eLife》

　　接下来，研究团队分析了后代基因组中表观遗传标记的位置，发现它们在精子中的分布方式表明了精子中Kdm6a的缺失使基因组的某些部分对表观遗传变化更加敏感。然后，他们确定，最常见的改变区域是在肿瘤发生过程中发挥作用的基因所在位置。

　　麻省理工大学的表观遗传学家Oliver Rando没有参与这项研究，他表示：“这项研究进一步强化了这样一种观点，即男性不仅为其后代提供游动的半基因组，而且还提供一个非常好控制的系统，以便进一步研究可能发生这种情况的机制。”

　　在未来的研究中，Lesch和她的团队希望阐明分子变化导致癌症风险增加的机制。

　　Rando说：“下一代癌症发病率的增加确实是令人信服的。但关于精子分子变化的阐述不太令人信服。在我看来，目前还不清楚该系统是如何工作的，但我对代际表型毫不怀疑，这非常令人兴奋，并为未来的研究奠定了基础。”

　　加州大学圣克鲁斯分校研究表观遗传学的研究生KiyomiKaneshiro没有参与这项研究。他说：“这项研究提出了另一个重要的观点，即一些癌症药物针对表观遗传调节因子，当医生用这些药物治疗患者时，也会将其生殖细胞暴露在这些药物中。我们对药物如何影响配子发育后代的理解非常有限。这项研究让我知道理解这个过程是很重要。”

　　这项研究近日已发表在《eLife》上。