眼见为实！病毒也可“双杀”，彻底摧毁肿瘤“防御塔”

Image credit: NIH National Cancer Institute Visuals Online, Elisabetta Palazzo.

　　正式介绍这项突破成果前，先带大家简单了解一下“溶瘤病毒（oncolytic viruses）”这类疗法。

　　根据维基百科的定义，溶瘤病毒是一类能够优先感染和杀死癌细胞的病毒。

图片来源：Science

　　自1991年《科学》杂志报道了第一个基因工程的溶瘤病毒以来，经过二十多年的发展，这类抗癌疗法已经迈入了新的发展时期。2006年，中国批准了世界上第一个溶瘤病毒（重组人5型腺病毒H101）上市，用于治疗晚期鼻咽癌。2015年，安进公司用于治疗晚期黑色素瘤的肿瘤疫苗T-Vec正式获批，成为美国FDA批准的首个溶瘤病毒疗法。

　　去年，JAMA Oncology上的一篇综述称，目前是溶瘤病毒临床研究最活跃的阶段。有多种多样的病毒已经被作为一种潜在的抗癌疗法，包括疱疹病毒（Herpesvirus）、腺病毒（Adenovirus）、牛痘病毒（Vaccinia Virus）、麻疹病毒（Measles Virus）、柯萨基病毒（Coxsackievirus）、脊髓灰质炎病毒（Polio Virus）、逆转录酶病毒（Retrovirus）等。

　　巧妙的“改装”

　　前文提到的能够实现“双杀”的病毒正是“腺病毒”的一种，叫做enadenotucirev。当然，之所以能够实现“双杀”，是因为科学家们对这种病毒进行了巧妙的“改装”。

　　具体来说，经研究人员处理后的enadenotucirev只会感染癌细胞，而不会感染健康细胞。此外，科学家们给这种病毒添加了一组“遗传指令”，使得被病毒感染的癌细胞会产生一种名为“双特异性T细胞衔接器”（bispecific T-cell engager，BiTE）的蛋白质。

　　BiTE这种蛋白质能够结合两种类型的细胞：T细胞（一种免疫细胞，负责杀死体内缺陷的细胞）和成纤维细胞，然后让T细胞杀死成纤维细胞。

　　为什么要“杀死”成纤维细胞呢？因为在肿瘤中，这类细胞会充当癌细胞的“保护伞”，使癌细胞免受免疫系统的攻击，同时，它们还会给癌细胞提供生长因子和营养。很多时候，即便大多数癌细胞被杀死了，成纤维细胞也能保护残余的癌细胞，帮助它们卷土重来。

　　延时视频显示，癌细胞（黑色）在被病毒杀死时会变成明亮的绿色。此时，成纤维细胞（红色）并不受影响。Credit: J Freedman/Cancer Research

　　先前的局限

　　先前，其他科学家也尝试开发了用于杀死帮助癌症发展的“坏成纤维细胞”的方法。但这些方法都产生了毒性作用，因为它们不仅会杀死与癌症相关的“坏成纤维细胞”，还会杀死全身的成纤维细胞，包括骨髓和皮肤中的“好成纤维细胞”。

　　如何做到只攻击“坏成纤维细胞”呢？在这项新研究中，通过改造enadenotucirev这一病毒，科学家们使得BiTE这种蛋白质只在被病毒感染的癌细胞中产生，而不在机体的其它地方产生。如此一来，BiTE就只能在肿瘤内部激活T细胞，进而攻击“坏成纤维细胞”，发挥抗癌作用。

　　目前，科学家们已经在人类癌症样本中成功测试了这一疗法。同时，他们也在健康的人类骨髓样本中检测了这一“双杀病毒”，并发现，该病毒并没有引发毒性或不恰当的T细胞激活。

图片来源：Cancer Research

　　未来的前景

　　上述研究成果于11月18日以“An Oncolytic Virus Expressing a T-cell Engager Simultaneously Targets Cancer and Immunosuppressive Stromal Cells”为题发表在《Cancer Research》杂志上。这是实体瘤中与癌症相关的成纤维细胞首次以这种方式被“攻击”。

　　科学家们称，如果进一步的安全性测试取得成功，这种双作用病毒（dual-action virus：既能杀死癌细胞，又能杀死成纤维细胞）最早可能会于明年在癌症患者身上进行测试。

　　对于这项突破成果，英国医学研究理事会（Medical Research Council）分子与细胞医学部门负责人Nathan Richardson博士表示，作为一种治疗癌症的新途径，免疫疗法目前势头正盛。“双杀”病毒这种创新的、能够同时靶向癌症及其周围保护组织的新技术有望帮助改善癌症患者的治疗结果。不过，他也强调，进一步的临床研究非常关键，这将确定刺激患者的免疫系统是否会产生意想不到的后果。