研究人员开发新型哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员唐士兵/巫林平/Micky D. Tortorella团队报道了一类具有优异药效与安全性的新型mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）抑制剂。相关研究成果在线发表于《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）。

理性药物设计与优化成功开发更安全高效的新型mTOR抑制剂。研究团队供图

mTOR信号通路作为调控细胞生长、增殖与存活的核心枢纽，其异常激活与胃癌、肺癌、乳腺癌等多种癌症的发生发展密切相关，一直是抗癌药物研发的重要靶点。然而，目前已上市的mTOR抑制剂仍十分有限，绝大多数候选药物因在临床开发中效力不足、毒性过大或严重副作用等因素导致失败。因此，开发兼具强效与安全性的新一代mTOR抑制剂成为该领域亟待突破的难题。

针对这一挑战，研究团队通过精巧的理性药物设计，成功开发出一类新型4-氨基蝶啶-7(8H)-酮衍生物作为ATP竞争性mTOR抑制剂，其中先导化合物T133（化合物51）表现尤为突出。通过构效关系研究和分子模拟，研究揭示了T133分子中的羟基苯并呋喃和反式环己烷羧酸片段，可通过与mTOR形成特定的氢键和盐桥相互作用，从而赋予其高亲和力与良好的激酶选择性。

细胞实验表明，T133在胃癌、肺癌、乳腺癌等多种癌细胞系中均能有效抑制细胞增殖与迁移。机制研究进一步证实，T133可阻断mTOR下游信号通路，显著降低AKT、S6K1、4EBP1等关键信号蛋白的磷酸化水平，进而诱导肿瘤细胞发生凋亡、细胞周期阻滞及自噬。

在HGC-27胃癌细胞移植瘤模型中，口服T133表现出剂量依赖性抑瘤效果：30 mg/kg与60 mg/kg剂量组的肿瘤抑制率分别达到83%与92%，其疗效与进入临床研究的抑制剂PF-04691502相当，但在安全性方面优势显著。相比PF-04691502引起的肝损伤、肺损伤及皮肤毒性等与其临床报道相符的毒副作用，T133治疗组小鼠的重要器官未见明显的病理损伤，生理生化指标保持稳定。同时，该药物的广谱抗癌效果在NCI-H1299肺癌模型中也得到了验证。在成药性方面，T133口服生物利用度良好（31.2%），对主要的药物代谢酶抑制很弱，无潜在的心脏毒性（hERG抑制率极低）和遗传毒性（AMES试验阴性），整体成药风险低。

该研究立足于临床未满足需求，聚焦于现有mTOR抑制剂的毒性瓶颈，通过理性的结构优化设计和优化得到候选分子T133。T133在保持高效与高选择性的同时，于临床前研究中展现出卓越的安全性特征，为突破第二代mTOR抑制剂的研发瓶颈带来了新的希望。

相关论文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03503