研究发现癌症药物有助治疗糖尿病

　　近日，斯坦福大学医学院的两项研究确定了参与糖尿病病程发展的一系列蛋白质分子之间的相互作用。此外，他们还发现，市面上已有的一种获批准药物可以调节该途径。两项研究结果在线发表于9月15日的Nature Medicine。

　　这两项在小鼠身上完成的研究，意想不到的揭示了低氧条件(缺氧)下肝脏细胞对胰岛素的反应能力之间的关系。aflibercept(Eylea或 Zaltrap负责销售)用于治疗转移性结直肠癌和黄斑变性。aflibercept是抑制血管内皮生长因子(VEGF)通路蛋白家族的成员之一。它通过抑制血管生成肿瘤并造成缺氧状态。

　　医学博士、教授Calvin Kuo的研究团队，确定了一系列连接VEGF抑制因子和血糖水平的互作蛋白。“我们惊讶地发现，目前使用这种用于治疗癌症的药物对糖尿病治疗大有裨益，不仅仅在实验室小鼠身上，对人类也许也有类似的效果，” 论文资深作者之一Kuo说。

　　放射肿瘤学教授Giaccia指出，发现参与这一途径的蛋白可以有针对性地进行新糖尿病治疗药物与方法的开发。他的科研小组最近发现了一种称为Phd3的蛋白，可以作为一个特别有吸引力的药物标靶。总而言之，他的研究解释了几年前Kuo的研究团队发现包括aflibercept的VEGF抑制剂降低小鼠血糖水平的原因。这些有趣的线索暗示这些抑制剂可以再人体中发挥类似的效果，但是这样的研究尚未开展。"有趣的是，已经有报道称治疗癌症的VEGF抑制剂可以更好的控制患者的血糖，”Kuo说。

　　众所周知，肝脏是负责清除我们血液毒素的器官，但是与此同时，它也能够作为我们体内的储能仓库。通常在餐后，血糖水平会升高，从而引发肝脏分泌胰岛素，将葡萄糖分解为糖原。而当我们睡着或空腹状态时，肝脏会释放储存的糖原，进入血液为我们提供能量，直到下一餐。

　　当这个过程出现差错，血糖水平升高就有可能带来危险。例如身体无法正常分泌胰岛素或者无法对胰岛素产生响应。肝脏的一个重要功能要求其大部分细胞能够进入血液并携带葡萄糖和氧气。氧气从血管向外浓度由高向低扩散，有一部分细胞得到的氧气较少，就会造成缺氧状态。这时缺氧细胞就会产生一些蛋白质以维持自身功能，在更恶劣的条件下生存。

　　此外，研究人员还发现，HIF-2alpha蛋白可以通过缺氧条件被诱导表达，进而激活胰岛素受体底物2(IRS2)。IRS2能够增强细胞对胰岛素的反应的能力。给正常小鼠及患糖尿病的小鼠施用包括aflibercept在内的VEGF抑制剂，能增加肝脏中缺氧细胞的数量。因此，HIF-2α水平的提高，促进了IRS2表达上升，小鼠能够更好地耐受血糖水平的上升。去除HIF-2α能够阻断 VEGF抑制剂的效果，而在肝脏中特异性诱导HIF-2α的表达也显著提高了动物的糖耐能力。

　　研究人员表示，目前仍有许多工作要做，把这些在小鼠身上进行的研究复制到人类身上。探讨VEGF抑制剂或者维持HIF-2α稳定的药物如脯氨酰羟化酶抑制剂，并将这类药物与先前使用的糖尿病和疗法结合用于糖尿病治疗，可以最大限度的减少药物毒性。

　　专注于HIF-2α研究的Taniguchi和他的同事们发现，阻断Phd3蛋白的表达，可以稳定HIF-2alpha蛋白的表达并延长IRS2的作用。无Phd3的小鼠对胰岛素更加敏感，对葡萄糖的耐受也得到改善。

　　Phd3对HIF-2α的特异效果是非常重要的。因为它不会对肝脏内的其它蛋白产生影响，不会阻断具有更广泛作用蛋白质的产生，因此利用这个蛋白设计糖尿病治疗药物，可以避免不必要的危险或副作用。这类特异的抑制剂，例如Phd3，应该被更广泛地开发利用。