研究发现膀胱肿瘤免疫逃逸“帮凶”

　　复旦大学基础医学院徐洁杰教授和上海交大医学院附属瑞金医院许乐博士团队合作，对733个符合纳入标准的研究对象进行回顾性研究发现，肌层浸润性膀胱癌肿瘤中分泌的白介素IL22细胞，在诱导抗肿瘤免疫障碍与辅助化疗抵抗性中发挥重要“坏”作用，该成果对肌层浸润性膀胱癌患者的化疗和免疫治疗选择提供了新思路，对指导凶险性膀胱癌的个体化治疗有重要意义。相关研究成果近日在线发表于国际抗癌联盟最新一期《国际癌症杂志》。

　　膀胱癌分为肌层浸润性和非肌层浸润性，肌层浸润性最为凶险，是全球最常见的恶性肿瘤之一，男性发病率为女性的3-4倍。约25%的膀胱癌患者在确诊时已存在肌层浸润或远处脏器转移，这些患者较非肌层浸润性膀胱癌患者预后凶险，治疗首选往往只有全膀胱切除术，导致患者生存质量较差。临床多采用术后化疗以改善膀胱癌患者预后，但肌层浸润性膀胱癌患者在应用全身化疗后易发生化疗耐药，近年来国际上都采用针对体内PD-1/PD-L1免疫靶点的五种单抗类药物进行治疗，但仅有20%-40%的患者有效，目前无法判断最终哪位患者成为起效的“幸运儿”。 肿瘤患者的个体差异及肿瘤本身的高度异质性决定了对肿瘤患者采取个体化治疗才是获得最佳治疗效果的关键。因此，只有对患者肿瘤抗原性、免疫原性以及肿瘤微环境的分子和免疫谱进行评估分析并遴选最大获益群体，才可指导个性化肿瘤免疫治疗及辅助化疗的有效实施。

　　为此，徐洁杰研究团队长期关注肌层浸润性膀胱癌免疫微环境的失常和重塑在肿瘤发生发展和耐药过程中发挥的作用，研究发现肿瘤中的免疫细胞分布谱与肌层浸润性膀胱癌的进展及耐药密切相关，而细胞因子白介素可能在其中发挥关键“坏”作用；这提示在肌层浸润性膀胱癌的免疫治疗中它们也有重要作用。

　　研究人员进一步研究发现，肿瘤内IL22分泌细胞的大量浸润与肌层浸润性膀胱癌患者的不良预后相关，且肌层浸润性膀胱癌组织中低IL22分泌细胞浸润的患者对以顺铂为基础的术后辅助化疗具有更高的应答率（有效率）。研究团队通过免疫组化、流式检测、生物信息学对肿瘤微环境的免疫谱评估发现，瘤内 IL22分泌细胞的高浸润与肌层浸润性膀胱癌恶化相关，多种促癌“坏”细胞通过分泌免疫抑制性细胞因子，导致“好细胞”效应T细胞失能耗竭，最终使人体的抗肿瘤免疫反应被破坏，而IL22分泌细胞就是膀胱肿瘤免疫逃逸的“帮凶”。

　　徐洁杰团队基于大样本的临床队列研究表明，在肌层浸润性膀胱癌肿瘤微环境中， IL22分泌细胞还会促进肿瘤发展、复发转移，导致患者不良预后及化疗抵抗；研究团队再进一步通过临床手术切除组织还发现IL22分泌细胞高浸润肿瘤患者更易响应免疫检查点PD-1的阻断治疗，且对IL22阻断后，可重新激活患者的“好细胞”效应 T细胞的抗肿瘤免疫反应，使肿瘤细胞凋亡。该成果为肌层浸润性膀胱癌患者的个体化PD-1免疫靶点治疗与化疗提供了新思路。