研究发现：这种物质有望提高癌症治疗效果

　　在数百万年的人类进化过程中，与饮食相关的营养供应是影响人类生理的环境因素中的一个关键因素，人类进化过程中见证了与人类生理和病理适应相关的重大饮食变化。

　　然而，尽管对饮食与人类健康和疾病之间的联系进行了广泛的研究，但我们对循环系统中饮食来源的营养物质如何影响特定的人类生理和病理过程知之甚少。其主要原因是，食物的巨大多样性和生物水平上饮食代谢的高度复杂性，导致破译饮食与人类健康和疾病之间关联的机制研究非常困难。

　　2023年11月，芝加哥大学陈靖教授、何川教授和圣裘德儿童研究医院迟洪波教授作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumour immunity 的研究论文。

　　该研究表明， 饮食来源 （牛羊肉及乳制品） 的反式十八碳烯酸（TVA） 在体内直接促进CD8+T细胞功能和抗肿瘤免疫。 该研究还显示，血液中循环反式十八碳烯酸（TVA） 水平较高的癌症患者对免疫疗法的反应更好，这表明它有潜力作为一种营养补充剂来帮助癌症的临床治疗。

　　论文共同通讯作者陈靖教授表示，有许多研究试图解读饮食与人类健康之间的联系，但由于人们吃的食物种类繁多，很难理解其中的潜在机制。但如果我们只关注食物中的营养物质及其代谢物，就能从中看到它们是如何影响生理和病理的。通过关注可以激活T细胞反应的营养物质，我们发现了一种通过激活重要的免疫途径来增强抗肿瘤免疫的营养物质——反式十八碳烯酸（TVA）。

　　寻找能激活免疫细胞的营养物质

　　陈靖实验室一直专注于了解血液中的代谢物、营养物质和其他分子如何影响癌症的发展和对癌症治疗的反应。

　　在这项最新研究中，陈靖实验室的两位博士后范浩博士和夏思源（现为南方科技大学助理教授），从包括大约700种来自食物的已知代谢物的数据库开始，构建了一个由235种来自营养物质的生物活性分子组成的“血液营养素”化合物库。他们对这个新化合物库进行了筛选，以了解它们通过激活CD8+ T细胞（负责杀死癌细胞或被病毒感染细胞）来影响抗肿瘤免疫的能力。

　　在人类和小鼠细胞中的筛选显示，反式十八碳烯酸（TVA）对激活CD8+ T细胞何抗肿瘤免疫的表现最好。TVA是母乳中含量最多的反式脂肪酸，但人体不能自行产生，人体循环中的TVA主要来自食物（包括牛肉、羊肉，以及牛奶和黄油等乳制品）。

　　摄入的TVA只有大约20%被分解位其他副产物，其余的80%在血液中循环。这意味着它肯定还有别的功能，因此，研究团队开始对其进一步深入研究。

　　研究团队使用不同类型的肿瘤细胞和小鼠模型进行了一系列实验。与对照组相比，给小鼠喂食富含TVA的食物，能够显著降低黑色素瘤和结肠癌细胞的肿瘤生长潜力。富含TVA的饮食还增强了CD8 + T细胞的肿瘤浸润能力。

　　研究团队还进行了一系列分子和基因分析，以揭示TVA是如何影响T细胞的。其中包括一种监测单链DNA转录的新技术——KAS-seq，该技术由该论文的共同通讯作者、芝加哥大学何川教授团队于2020年开发。

　　陈靖实验室与何川实验室进一步发现， TVA使一种名为GPR43的细胞表面受体失活，该受体通常由肠道微生物群产生的短链脂肪酸所激活。而TVA抑制了这些短链脂肪酸，并激活了cAMP-PKA-CREB信号轴的细胞信号转导过程，该过程涉及多种功能，包括细胞生长、存活和分化，从而增强CD8+ T细胞功能。而CD8 + T细胞特异性敲除GPR43受体的小鼠模型，缺乏改善的抗肿瘤能力。

　　最后，研究团队还与芝加哥大学Justin Kline教授合作，分析了接受CAR-T细胞疗法治疗淋巴瘤患者的血液样本。他们发现，TVA水平较高的患者往往比TVA水平较低的患者对治疗的反应更好。对白血病细胞系的进一步测试显示，TVA增强了免疫治疗药物杀死白血病细胞的能力。

　　关注营养，而非食物

　　这项研究表明，反式十八碳烯酸（TVA）可以作为一种膳食补充剂来帮助各种基于T细胞的癌症治疗，但陈靖教授强调——重要的是确定营养素本身的最佳量，而不是食物来源。

　　越来越多的证据表明，摄入过多的红肉和奶制品对健康有害，例如，许多研究显示大量食用红肉与心血管疾病和糖尿病的风险增加有关；更多的乳制品摄入与更高的肝癌和女性乳腺癌风险相关。

　　因此，这篇Nature发表的研究不应该成为吃更多牛羊肉、奶制品的借口，相反，该研究提示我们，TVA可以营养补充剂可以用来促进T细胞活性。

　　陈靖教授表示，可能还有其他营养素也能发挥同样的作用。 之前有研究显示，植物中的其他脂肪酸也通过类似的受体发出信号，所以我们相信，植物中的营养物质很可能也能通过激活CREB通路来起到同样的作用。

　　陈靖教授进一步指出，这项最新研究强调了“代谢组学”方法的前景，该方法可以理解饮食的组成部分如何影响我们的健康。团队接下来希望建立一个全面的血液循环营养素化合物库，以了解它们对免疫力和其他生物过程 （例如衰老） 的影响。

　　经过数百万年的进化，只有几百种来自食物的代谢物最终留在血液中循环，所以这意味着它们在生物学中可能具有一定的重要性，看到像TVA这样的单一营养素对免疫细胞具有非常有针对性的作用机制，并在整个生物体水平上产生非常深刻的生理反应，我觉得这真的很神奇也很有趣。

　　论文链接：

　　https：//www.nature.com/articles/s41586-023-06749-3