研究揭示抗原递呈型中性粒细胞的抗肿瘤潜能

3月5日，中国科学院上海免疫与感染研究所研究员张晓明、复旦大学附属中山医院教授高强和中国科学院院士樊嘉、复旦大学生物医学研究院研究员杨力，在《细胞》（Cell）上发表了题为Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency的研究论文，揭示了具有抗原递呈能力的MHCII+中性粒细胞的抗肿瘤特性及其分子调控机制。

中性粒细胞是人体中数量最多的白细胞类型，占人体白细胞的40%至70%。作为天然免疫的第一道防线，中性粒细胞在抗感染免疫中发挥关键作用。有研究发现，中性粒细胞广泛参与肿瘤发生、发展和转归过程，是肿瘤微环境的重要组成部分，但中性粒细胞发挥抗肿瘤还是促肿瘤的功能是肿瘤免疫领域争议的焦点之一。中性粒细胞半衰期短、细胞脆弱、整体基因表达丰度低，导致目前鲜有关于人体中性粒细胞的大规模系统研究。近年来，单细胞多组学技术迅速发展，为在泛癌尺度深度研究中性粒细胞的表型、功能和机制带来了新契机。

该研究整合来自肝癌、胆管癌、胆囊癌等17个癌种共225例患者样本的中性粒细胞单细胞转录组数据（其中自测数据占79.29%），通过聚类分析，发现中性粒细胞可分为10大群如HLA-DR+CD74+抗原递呈型、VEGFA+SPP1+促血管新生型、CXCL8+IL1B+炎症型。这些中性粒细胞分别对应不同的免疫表型、趋化因子特征和成熟状态。在多个癌种中，HLA-DR+CD74+中性粒细胞与良好预后相关，而VEGFA+SPP1+中性粒细胞与不良预后相关。研究通过综合利用4种单细胞轨迹算法、多重免疫荧光、流式细胞术等技术，表征了中性粒细胞的不同成熟状态，发现了HLA-DR+CD74+中性粒细胞处于终末分化的成熟状态。

该工作进一步聚焦HLA-DR+CD74+中性粒细胞的功能和调控机制研究，通过单细胞代谢通路分析、小规模代谢物体外筛选等方式发现，亮氨酸可上调中性粒细胞的MHC-II类抗原递呈分子及相关共刺激分子的表达。分子层面研究发现，亮氨酸通过线粒体结构和功能重塑增强乙酰辅酶A的生成和MHC-II类分子启动子区的H3K27乙酰化修饰，继而上调HLA-DR等抗原递呈分子。与此对应，研究发现，HLA-DR+CD74+中性粒细胞可递呈肿瘤新抗原至T细胞，重塑T细胞免疫组库并增强抗原特异性应答。这揭示了HLA-DR+CD74+中性粒细胞的代谢可塑性及免疫促进功能。

在此基础上，该研究探索了抗原递呈型中性粒细胞的抗肿瘤治疗价值。研究显示，多种类型的小鼠肿瘤存在CD74+抗原递呈型中性粒细胞亚群。在小鼠模型中，富含亮氨酸饮食或CD74+中性粒细胞过继治疗可增强抗PD-1免疫疗法的疗效。而当抗原递呈型中性粒细胞过继处理体外培养的患者来源肿瘤组织时，T细胞抗原特异反应分子和杀伤分子均显著升高。此外，基于肿瘤患者的免疫治疗测序数据分析发现，抗原递呈型中性粒细胞的丰度与免疫治疗响应程度呈显著正相关。

上述研究生成了跨癌种的中性粒细胞转录组大数据集，剖析了癌种特异及共有的中性粒细胞转录模式、细胞状态、代谢特征和临床相关性，阐明了HLA-DR+CD74+中性粒细胞的抗原递呈功能和分子机制，发现了抗原递呈型中性粒细胞诱导T细胞抗原特异反应并促进抗肿瘤免疫应答的特性，揭示了抗原递呈型中性粒细胞作为新型免疫治疗策略的潜力。

论文链接

肿瘤微环境中性粒细胞亚群异质性及抗原递呈型中性粒细胞的抗癌潜能